一氧化氮（NO）作为生物体内的信使分子，广泛分布于生物体内各组织中，参与调控细胞的生理活动。吸入低浓度NO可选择性舒张肺血管，其用于临床呼吸急救如肺动脉高压、新生儿低氧性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征等相关疾病取得了良好效果。目前除临床上使用化学方法制备NO气体（钢瓶储存）外，放电方式也可产生NO。其中脉冲电弧放电可实现NO随时需要随时制备，解决了常规NO供气源的减压和存储等问题。对NO的临床应用、放电技术以及二氧化氮（NO2）去除方法进行综述。
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一氧化氮（NO）广泛分布于生物体内各组织中，被证明是生物体内的传导信使——"血管内皮衍生的舒张因子"[1]，具有舒张血管功能，在生理调控过程中起着至关重要的作用。研究结果发现，吸入一定量的低浓度NO气体可选择性舒张肺血管，是肺动脉高压、新生儿低氧性呼吸衰竭（hypoxic respiratory failure，HRF）、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）和其他相关疾病的有效治疗方法。目前医用NO气体是由标准气体公司提供，一般是通过NaNO2和稀硫酸反应制取，高浓度存储于钢瓶中[（500~800）×10-6]，在临床应用时需将高浓度NO通过多环节的减压和稀释成为低浓度NO[（3~20）×10-6] [2]。由于氮氧化物具有广泛的工业用途，研究者很早就开始了采用放电方法合成NO的研究。一些放电方法已被用于医用NO气体的制备，如电晕放电、介质阻挡放电和辉光放电等[3,4,5]，但这些方法会产生大量的二氧化氮（NO2）和臭氧（O3）等有害物质，需复杂的净化装置加以净化。脉冲电弧放电方式可产生NO气体，因其达到局域热平衡等离子体的温度较高，热电离生成的N、O自由基主要结合生成NO。无论是高压瓶稀释还是放电方法均会产生少量的NO2和O3等一些临床上必须去除的物质，因此，NO气体纯化对于NO吸入技术的发展与普及具有重要意义。本文重点总结了NO吸入技术在临床中的应用、医用NO放电技术和医用NO中NO2去除的研究进展。
NO为无色、无刺激性气味的有毒气体，其结构简单，化学性质活泼，易被氧化，易形成硝酸盐和亚硝酸盐，是一种活性很强的气体分子自由基。1980年，Furchgott和Zawadzki发现乙酰胆碱刺激内皮细胞受体后，产生的物质能扩散进入血管平滑肌细胞，引起细胞舒张，并将该物质命名为"内皮源性舒张因子（endothelium-derived relaxing factor，EDRF）"[1]。1987年，Palmer等[6]指出小气态分子NO是生物体内血管EDRF的主要活性成分，是心血管系统的关键信号分子，证明了NO在医疗领域应用的有效性。生物体内的众多疾病会导致自身NO的生成减少，通过外源性吸入NO来缓解组织内NO供应不足成为一种重要的临床治疗手段。1998年，Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad 3人获诺贝尔生理学-医学奖，表彰他们在"NO作为心血管系统的信号分子"研究中的杰出贡献[7]。研究结果表明，NO是由血管内皮细胞产生的具有舒张血管作用的气体分子，对人体具有广泛的生理学效应，包括血管舒张、支气管扩张、线粒体呼吸抑制、血小板和白细胞活化以及平滑肌增殖调节等，在心血管系统、免疫系统、消化系统、神经系统以及呼吸系统等方面均发挥着重要的调节作用[8]。
NO是一种选择性血管扩张剂，通过吸入NO可使局部肺血管舒张，改善肺部的氧合能力，提高血氧含量，从而快速有效地降低肺动脉高压[9]。肺动脉高压患儿因肺脏血管内皮损伤、内皮功能障碍导致肺血管、肺循环血管阻力增加。外源性NO气体对内皮细胞受损的动脉血管的舒张效果尤为明显，因此NO吸入疗法是有效治疗肺动脉高压的方法之一[10,11,12]。牟信兵等[13]发现，对7例高原肺水肿患者吸入1×10-5 NO气体，5 min后患者的肺循环阻力和肺动脉平均压明显下降，血氧分压升高。陈新民和洪新如[14]认为对足月新生儿的NO治疗浓度应控制在（20~80）×10-6，高浓度的NO会产生毒副作用，同时需根据病情制定疗程，一般治疗时间为1~2 h。由于NO可与O2结合生成有毒性气体NO2，因此吸入时间越长，治疗过程中出现毒副作用的概率越高。治疗结果显示，患儿通过吸入NO治疗可选择性地迅速扩张肺血管，有效降低肺动脉高压，改善血氧，且对正常肺动脉压和体循环动脉压无明显影响，取得了良好的临床试验结果。
HRF是新生儿较为常见的呼吸系统疾病，是造成早期新生儿死亡的主要原因。NO可促进血管生成，减少细胞凋亡，还可在新生儿肺损伤的治疗中减少肺部炎症和氧化损伤[15,16]。1999年底美国食品和药品管理局（FDA）批准NO吸入疗法在美国临床应用，其可作为出生体质量在2 500 g以上的新生儿HRF的常规治疗方法，2001年欧盟国家药品管理局也批准其应用于临床[17]。胎粪吸入综合征、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿持续性肺动脉高压等均是引起新生儿HRF的常见原因。目前，大量研究结果表明，通过NO吸入疗法可降低新生儿危重呼吸疾病的病死率和对体外膜肺氧合的需求。张静和毛健[18]对2011年至2014年间的21例HRF新生儿采用NO吸入疗法，对于足月新生儿推荐起始浓度为2×10-5，治疗30 min后无明显效果可上调至4×10-5；对于早产儿推荐使用浓度为1×10-5。治疗结果显示，21例患儿中18例痊愈出院，2例死亡，1例放弃。早期吸入NO治疗能有效改善患儿的氧合状态，但对于早产儿NO吸入治疗的治疗效果和安全性等问题尚不明确，仍处于研究阶段。
NO吸入疗法在国内外也被用于治疗ARDS。NO吸入疗法能使ARDS患者肺部的供氧状况得以改善[19]。特别是NO能明显改善非典型肺炎的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）重症患者的氧合功能，减轻临床症状[20]。叶志东等[21]对5例重症SARS患者进行NO吸入治疗，吸入（15~30）×10-6 NO使血氧饱和度从93%提高至99%，改善了动脉血氧合，临床症状也得以改善。NO吸入疗法在救治ARDS、肺高压等肺相关疾病中得到了越来越广泛的关注。
大量研究结果证明，持续性低浓度NO吸入可产生显著疗效，推荐新生儿剂量为（5~10）×10-6，儿童（10~20）×10-6，成人（25~30）×10-6，一般不超过8×10-5 [22]。事实上，目前国内外对于NO的吸入治疗浓度存在较多争议，并无统一规范的使用剂量标准，只能根据医护者的经验来判断。
NO吸入疗法是20世纪90年代应用于临床的急救新技术，因其具有无损伤、选择性高、见效快等优点，在临床应用上得到广泛关注。21世纪初我国开展此项技术，经10余年研究发展，NO吸入疗法已成为治疗足月新生儿肺动脉高压的一种标准治疗方法，是治疗肺动脉高压、HRF、ARDS等与肺高压相关疾病的有效治疗手段。在此基础上，还应进一步研究建立NO吸入浓度、治疗时间及撤机标准，逐步将NO吸入疗法发展成为一项成熟的临床应用技术。同时由于国内气体来源尚存在一些困难，使得该技术不能全面开展。NO吸入治疗技术在我国尚未市场化，多数属于研究性应用。
目前医用可吸入NO气源一般由标准气体公司提供，是以N2为载体的高浓度NO[（500~800）×10-6] [2]。临床应用中NO吸入的浓度一般在（3~20）×10-6，最高不超过8×10-5，且要求NO2/NO比值必须<5%。在使用时需将高浓度NO稀释为低浓度NO，该过程工艺复杂，可能出现泄漏和密封不严的情况，存在NO泄漏至空气中与O2结合形成NO2的风险；且可吸入NO气源的价格昂贵，不适宜移动，不能用于所需设备轻便、操作简单的急救车和急救直升飞机等特殊场合。
目前吸入疗法中的NO气体常采用下式所示的化学方法获得[23]。
式（1）为实验室制备方法，式（2）为工业制备方法。除使用化学方法制取可吸入NO气体外，研究人员也尝试过使用放电方法获得可吸入NO气体，但因放电过程得到的NO混合气体中含有NO2等临床上不需要的物质，故该法仍处于实验研究阶段。
空气中放电形成的等离子体能产生NO气体。等离子体是一种具有强电导率、可与磁场发生耦合作用的电中性电离气体。等离子体的状态主要取决于其组成粒子、粒子密度和粒子温度。根据等离子体中电子和离子温度的高低，可将其分为非平衡等离子体和热平衡等离子体[24]。
非平衡等离子体产生形式主要包括电晕放电、介质阻挡放电和辉光放电等。
电晕放电是气体在不均匀电场中，曲率半径很小的尖端电极附近的电场强度超过气体的电离场强，使气体发生局部电离所致[25]，在电极周围可见亮光，并伴有咝咝声。在电晕放电中，电极的几何结构起着重要作用。电晕放电是不均匀电场间隙击穿过程的早期发展阶段，是相对稳定的放电形式。空气中发生电晕放电产生非平衡等离子体，主要产物包括O3和氮氧化物。
介质阻挡放电是将绝缘物质插入放电空间的一种无声气体放电形式[26]。该法能在较大的气压和频率范围内工作，因此可在较大区域内将空气电离产生较多的N、O自由基，结合产生的NO被转化生成NO2的浓度也相对较高，产生的O3较电晕放电多，是工业上合成O3的主要方法之一[27]。
辉光放电是气体放电现象中的一种重要形式，因放电时产生特殊光辉而得名。辉光放电通常是在低气压下产生的，要实现大气压下空气的辉光放电应用目前还有很大难度[28]。
以上非平衡等离子体放电形式均可产生NO，但这些方法会产生大量具有强氧化性的O3，使得生成的NO被O3迅速氧化为有毒的NO2等气体，导致NO2/NO比值远超医用救治标准。因此，在合成临床医用NO气体时不能使用产生非平衡等离子体的放电形式。
脉冲电弧放电的电弧柱区是持续产生和维持局域热平衡等离子体的主要区域，其中离子、电子和中性分子温度几乎相等[29,30]。其放电发生的反应过程包括粒子的碰撞离解、置换和缔合等，这些过程处于一种热平衡状态，使空气中N2和O2热电离生成N、O自由基，继而结合生成NO气体。O自由基也可能经三体反应生成O3，但O3很不稳定，在常温下会慢慢分解，随着温度的升高，分解速度加快；当温度超过100 ℃时，分解剧烈；超过200 ℃时，O3可立即转化为O2。由于脉冲电弧的局域热平衡等离子体温度远高于200 ℃，因此空气中电弧放电的主要产物是NO，可使用脉冲电弧放电生成医用NO气体。
早在18世纪末，英国化学家J. Joseph Priestley和Henry Cavendish发现通过在空气放电可产生一种含氮的氧化物。1903年Ch. Birkenland和S. Eydem建立了第1家使用电弧放电方法生产硝酸的工厂，为工业上采用电弧法制备NO气体奠定了理论基础[31]。
近年来使用脉冲电弧法合成医用NO的研究较多。自1999年以来，日本熊本大学的Namihira等[32,33,34]对脉冲电弧放电产生NO进行了一系列研究，探讨了N2和O2的比例、脉冲电弧的频率、放电间距和气体流量、催化剂等因素对产生的NO浓度和NO2/NO比值的影响。与目前的NO吸入装置相比，该法无需NO存储设备，具有随时需要随时制备的优势。Namihira等[32]使用黄铜制作的棒-棒电极，通过电弧放电产生电弧等离子体作用于N2和O2的混合气体，但该放电过程中产生的NO2浓度和NO2/NO比值较高，不符合临床医用要求。该研究以高压干燥空气或高压N2与O2作为原料，功率要求很高，存在操作复杂、使用不便等问题。后来Namihira等[35,36]采用发射光谱法测量脉冲电弧产生的NO，通过控制等离子体温度来达到控制NO和NO2浓度的目的。
国内华中科技大学的胡辉团队[37,38]在上述研究基础上加以改进，以大气压下的干燥空气为脉冲电弧放电的原料，使得NO吸入疗法中的供气系统得以简化。梁海艳[39]通过研究脉冲电弧等离子体发射谱线发现，电弧温度的高低直接影响NO的生成量。等离子电弧温度的高低对气体的电离程度有很大影响，电极材料不同，其电子逸出功不同，在空气电弧中阴极和阳极温度也不同，进而导致N2和O2发生热解离产生的N、O自由基的数量不同，结合生成的NO和NO2的浓度比例也不同。
可通过改变不同的实验参数，包括气体流量、电极间距、电极材料等找到等离子体放电的最佳实验条件，使NO2/NO比值越小越好，达到临床医用要求。由于临床上一般采用低浓度的NO[（3~20）×10-6]，最高不超过8×10-5，因此使用放电技术产生NO的效率和生成量完全可满足医用要求。
在NO吸入装置中会有少量NO2，而NO2是一种有毒气体，因此在NO吸入治疗中需将NO纯化。NO吸入装置中的少量NO2以及减压稀释过程中氧化生成的NO2的去除，采用的是3级净化装置（一套复杂的NO2转换装置）[40]。空气中脉冲放电产生医用NO，同时也会产生少量NO2等有害气体及电极表面金属溅射等，临床使用时会对人体造成伤害，故必须将其去除。可使用微孔滤膜过滤去除在电弧放电过程中电极表面溅射的金属微粒；对于脉冲放电产生的副产物NO2，则可采用催化还原法将NO2还原为NO和O2。由于在去除可吸入NO气体中的NO2时不能添加有毒物质，也不允许产生其他气体，同时不能对仪器造成影响，因此选择合适的金属、非金属或还原性固体催化剂十分重要。
Namihira等[32]通过加热一根内径4.6 mm、长100 mm的钼管去除放电生成的NO2，结果发现当加热温度达450 ℃时，NO2的浓度开始下降；加热至600 ℃时可去除大部分NO2。为提高NO2的转化率，Namihira等[33]改用一根直径0.1 mm、长100 m的钼丝，结果发现当加热至330 ℃时，NO2开始转化为NO；加热至400 ℃时，NO2的转化率高达90%。使用钼丝作为还原剂，NO2通过以下反应转化为NO
2004年Namihira等[41]又改用一套2级净化装置来去除NO2。第1级采用日本Shimadzu公司的专利技术NO2→NO催化剂加热至250 ℃，第2级采用木炭和活性炭两级吸附。结果显示，NO2几乎被完全去除，但该净化装置价格昂贵，不适合批量使用。
王贺礼等[42]分别将长60 mm、直径0.1 mm的金属钼丝和钨丝放入石英质玻璃管中，利用金属氧化还原反应去除NO2，结果发现温度越高，NO2被还原的程度越高；但当加热至一定温度时，NO浓度随NO2浓度的减少而减少，混合气体中部分NO也被还原为N2；温度在550~600 ℃时，钼丝或钨丝去除NO中NO2的效果较好。
张东亚等[43]对呼吸回路中碱石灰及其组成成分清除氮氧化物的效应进行了研究，他们使用粗细颗粒不同的钠、钾碱石灰吸附NO和NO2，发现其吸附能力与碱石灰颗粒大小无关；进一步对碱石灰的组成成分KOH、NaOH和Ca（OH）2进行单独研究，发现碱石灰在吸附NO2的同时也会吸附一定量的NO，选择性较弱。陆僖[44]采用吸附分离法选择性去除医用NO中的NO2，发现不同原材料制备的活性炭对NO和NO2的吸附表现出不同的选择性，木质球状活性炭、橄榄核炭、杏核炭和活性炭纤维均能很好地吸附NO中的NO2；为进一步提高活性炭的吸附能力，采用浸渍法选择一定浓度的KOH酸碱改性剂对活性炭进行化学改性，结果发现制备的KOH活性炭对NO2的选择吸附性随着KOH含量的增加而增强。Yu等[45]使用Ca（OH）2颗粒去除脉冲电弧等离子体中的NO2和O3等有毒气体，发现Ca（OH）2颗粒对于去除少量NO2气体具有较好的效果。
由此可见，选择一种合适的还原剂或吸附剂纯化NO气体，对于医用NO吸入疗法的发展与推广具有重要意义。
NO吸入疗法作为肺动脉高压、ARDS和肺相关疾病的有效治疗手段得到了广泛关注。目前NO吸入治疗装置的供气系统均为传统供气系统，由钢瓶储存，装置复杂，存在减压和稀释过程中NO泄漏转化为NO2的危险。由于采用固定化的NO存储器提供气源，患者需到固定位置才能吸入一定量的NO，这在使用过程中存在很大的局限性。因此，进一步开发一种便携式NO救治仪，能在需要时随时产生可吸入性NO，将具有革命性意义。
便携式NO救治仪采用脉冲电弧放电方式，可实现随时产生随时提供NO的供气系统，用空气压缩泵代替呼吸机供气，输出稳定的NO浓度，还可设定患者每次的吸入量。由于在NO生成过程中会产生NO2等对人体有害的物质，因此仍需寻找一种吸收效果好、使用寿命长的还原剂或吸附剂去除NO中的NO2。便携式NO救治仪的最大特点是输送系统无需依靠呼吸机，供气由空气代替，体积小，结构简单，易操作，易携带，无需专门的医护人员便可使用。其摆脱了医院瓶装NO存储和使用条件不便的问题，可广泛应用于野外急救和高原地带等交通不便的场合，是一种高效急救装备。综上，NO制取技术的发展对于未来临床上NO吸入技术的研究和应用将具有十分重要的意义。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
