近年来，我国结直肠癌的发病率及死亡率呈上升趋势且增长迅速。大多数结直肠癌从正常肠黏膜到异常增生，再到最终恶性变的发展过程长达数十年，该时机使结直肠癌平均风险个体发生癌变之前就检测和移除早期癌前病变成为可能，这一生物学特性使其成为理想的在人群中进行筛查的癌症之一。现阶段，越来越多的国家拟通过在人群中进行结直肠癌筛查来改变结直肠癌高发病率、高死亡率和早期低诊断率的现状。本文阐述了常用结直肠癌筛查方法及手段，总结了结直肠癌筛查的研究现状，以期为临床实践提供参考。
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作为恶性肿瘤之一，结直肠癌全球发病率及死亡率均极高[1]。据统计，我国每年增加52.1万例新确诊的结直肠癌病例，每年因结直肠癌死亡人数多达24.8万例[2]。然而，结直肠癌早期多无自觉症状，临床表现不典型，导致85%以上的患者发展至晚期才被确诊。幸运的是，多数结直肠癌的发生是关联一系列组织学、形态学和遗传学异常的累积过程。正常肠黏膜增生形成腺瘤性息肉，腺瘤性息肉逐渐增大并恶性变，最终导致结直肠癌浸润和转移的整个过程常需花费数十年时间[3]。在癌变前及时采取正规有效的手段进行干预可使患者生存率及生活质量大幅提高。
为提高结直肠癌早诊早治率，科研工作者不断创新及改进，现如今，结直肠癌筛查方式及方案已多种多样。例如可以对筛查人群进行详细具体的高危因素问卷（high risk factors questionnaire，HRFQ）调查及亚太结直肠肿瘤筛查评分系统（Asia-Pacific colorectal screening scoring system，APCS）评分，进一步区分高风险人群；或采用人群接受度高、且敏感性高的粪便检测，如便隐血试验（fecal occult blood test，FOBT）、多靶点粪便DNA（mt-sDNA）检测寻觅粪便中的细微变化；结肠镜检查和CT结肠成像（CTC）等可视化检查可验证有无结直肠癌病变及其他下消化道疾病可能。现将各种检查方法介绍如下。
自2011年版《癌症早诊早治项目技术方案》发布以来，HRFQ已广泛用作我国各地区结直肠癌初筛的主要方法[4，5]。通过详细询问被筛查者一般情况、平素有无胃肠道不适症状、既往有无肠道疾病史、有无肠道肿瘤家族史等，筛查者可初步识别出罹患结直肠癌的高风险人群。不过，HRFQ的不足之处在于其中设置的条项太多，问卷较为烦琐，有时筛查者概念模糊，主观性评分太强，阳性预测值偏低，导致人群中结肠镜检查精筛过度，肿瘤早期诊断率不高，造成大量医疗资源浪费，反而降低了筛查效率。目前，HRFQ在经过几轮优化及改进后已常作为FOBT的补充而参与我国部分地区结直肠癌筛查工作[6，7，8，9]。
《中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识意见（2014年11月·重庆）》[10]、《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019，上海）》[2]均指出，APCS在结直肠癌筛查方面有独特应用价值。APCS以4个独立危险因素（年龄、性别、有无吸烟史、有无结直肠癌家族史）为核心进行结直肠癌初步筛查，更适于大范围推广。与HRFQ相比，APCS操作更加简单方便、有效率，且对肠道肿瘤的阳性预测值和阴性预测值均较高[11]，但需指出的是，APCS没有包括所有与结直肠癌相关的潜在危险因素，如经常摄入红肉、饱和脂肪、膳食纤维等饮食习惯或必要的体力活动等因素，可能会引起早期结直肠癌漏诊率偏高，故有待进一步评估及改进。
FOBT的原理是通过检测粪便中携带的微量血红蛋白（hemoglobin，Hb），判断患者的一般健康情况以及有无消化系统出血状况。目前，结直肠癌筛查工作已经在包括我国在内的全球多个国家及地区广泛开展，其中应用最主要、最普遍的筛查方法为FOBT。《中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识意见（2014年11月·重庆）》[10]、《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019，上海）》[2]均指出，FOBT作为结直肠癌初筛方法之一，在早期识别消化道出血性疾病，尤其是早期发现结直肠癌方面具有不可替代的临床应用价值。
近年来FOBT不断优化及改进。化学法FOBT又称愈创木酯法（guaiac-based faecal occult blood test，gFOBT），利用的是Hb的降解产物血红素与无色的愈创木酯发生氧化反应进而在特殊试纸上显色的原理。研究表明，gFOBT可降低17%~20%的肠癌发病率，以及15%~33%的肠癌死亡率[12]。gFOBT的优势体现在成本低廉、检测便捷且快速，而不足之处在于该方法容易受食物、药物和上消化道出血的影响，假阳性率过高[13]。因gFOBT灵敏度及特异度均较低，所以其逐渐被免疫法FOBT（fecal immunochemical test，FIT）替代。
FIT可针对性地检测人体Hb抗原成分，故不受膳食、动物Hb的干扰。此外，由于上消化道出血后胃蛋白酶降解了Hb的珠蛋白成分，致使Hb或红细胞变性，从而导致抗原性发生改变，故与gFOBT相比，FIT诊断上消化道出血的假阳性率低，诊断下消化道出血的灵敏度和特异度更高，在筛查结直肠癌及进展期腺瘤等癌前病变中具有独特优势[14]。许多国家也已经开始使用FIT对结直肠癌平均风险人群进行初筛。目前，用于筛查结直肠癌的FIT主要包括以下两种：（1）免疫胶体金法，其以胶体金作为示踪标志物，利用快速免疫层析技术，使用特殊缓冲系统定性检测消化道出血。免疫胶体金法不受饮食中动物Hb或铁剂的干扰，从而避免了gFOBT化学法假阳性率高的缺点，有效提高了下消化道出血性疾病的检出率，在我国结直肠癌筛查中应用最为广泛。（2）免疫数值化法，其基于胶乳凝集光学检测技术定量化分析粪便中微量Hb并自动化显示Hb数值，对结直肠癌引起的出血更为直观、灵敏，且可以对Hb阳性阈值进行灵活调整，结果客观，临床上接受度高，同时可减轻内镜资源压力，有望应用于人群筛查[15]。TERHAAR SIVE DROSTE等[16]指出，数值化FOBT不同的Hb阈值对结直肠癌检出率不同，当阈值偏低时可显著提高晚期结直肠癌检出率，但也提供了更多的假阳性结果，从而导致更多不必要的结肠镜检查；增加截断值会导致结直肠癌检出率下降，但假阳性率会明显下降[17]。在权衡益处（检测结直肠癌）和不足（需要进行更多的结肠镜检查）的同时，通过大量数值化不同Hb截断值研究，目前被验证的检测结直肠癌和进展期腺瘤的最佳Hb截断值为100 ng/ml[18，19]。FIT的全自动操作模式输出数值化结果，客观反映消化道出血程度，配合结肠镜检查可以尽早发现高危人群并及时处理，更适用于大样本量的人群普查[20]，但需注意的是，FIT存在免疫钩状效应及抗原过剩时的后滞现象，在临床使用过程中仍可能出现假阴性结果。
随着分子生物学和表观遗传学的研究进展，粪便DNA检测为结直肠癌筛查又提供了一种安全、快捷、精准的方法。结肠病变如腺瘤性和锯齿状息肉中包含的DNA以及肠道脱落细胞中含有肿瘤改变的DNA均可以在粪便标本中通过敏感的检测方法检测到，这些检测方法通过发现特定的遗传和表观遗传生物标志物来区分肿瘤病变和非肿瘤组织。研究表明，mt-sDNA检测诊断消化道肿瘤的灵敏度远高于推荐的FIT[21，22]。mt-sDNA检测对晚期腺瘤和无柄锯齿性息肉的检出率均高于FIT（分别为42.4%与23.8%、42.4%与5.1%）[23]。即使检出病变的整体特异性较低，但与FIT相比，mt-sDNA检测能检出更多结直肠癌及癌前病变。目前，大量研究已经证实了粪便基因检测在早期发现、早期诊断结直肠癌中的应用价值[24，25]。来自结直肠癌患者的粪便标本通常含有脱落的肿瘤细胞，粪便DNA异常甲基化通过引起转录沉默、DNA构象及稳定性改变等控制基因表达，诱导肿瘤细胞增殖、分化，与肿瘤发生、发展之间存在密切联系，故在无创粪便样品中检测特定基因的甲基化DNA是实现结直肠癌和癌前病变检测的一种新策略[26，27]。基于粪便DNA的DNA甲基化检测常使用几种表观遗传生物标志物，如BMP3、NDRG4、SDC2、SFRP2、TFPI2和VIM，已被视为早期结直肠癌检测的潜在无创工具[28]。Cologuard是一种多目标粪便DNA测试，除了粪便样品中的FIT测试外，还测量了KRAS的两个甲基化生物标志物（BMP3、NDRG4）和7个位点突变[29]；尽管已经证实该测试可显著提高早期结直肠癌检出灵敏度，但是因其成本较高，标本预处理较为困难，反而被认为不利于结直肠癌筛查。最近一项针对亚洲人群粪便DNA甲基化的研究证实SFRP2、TFPI2、NDRG4和BMP3启动子的甲基化对结直肠癌和晚期腺瘤的检测灵敏度分别为94.3%和72.2%[30]。AHLQUIST等[31]报道，通过检测粪便NDRG4、BMP3、TFPI2甲基化水平检出结直肠癌和癌前病变的灵敏度分别为85%、54%。2016年美国食品药品监督管理局（FDA）批准Septin9基因甲基化用于筛查结直肠癌[32]。然而，一项大型多中心前瞻性研究结果显示，Septin9基因甲基化对结直肠癌的特异度为91.5%，对肠癌和晚期腺瘤的灵敏度分别为48.2%、11.2%[33]。康倩等[34]发现，SFRP2基因甲基化与定量免疫便隐血检测相联合对结直肠癌筛查的灵敏度可高达93.40%，显著高于单独检测（83.96%），可作为结直肠癌的初步筛查策略。最近有研究指出，SDC2基因甲基化可作为一种早期检测结直肠癌的新分子标志物，特异度可达97.9%[28，35，36，37]。肿瘤样品的DNA微阵列分析显示，无论癌症阶段如何，SDC2甲基化率约为95%。CHEN等[38]指出，结直肠癌患者粪便NDRG4、SDC2甲基化水平均比正常或非肿瘤邻近组织高。此外，粪便SDC2基因甲基化检测相比血液肿瘤标志物——癌胚抗原（CEA）检测诊断结直肠癌及癌前病变的灵敏度较高[39]。另有研究发现，SDC2基因甲基化与肠癌患者的病变部位、浸润深度、病理分期等均无关，这表明在结直肠癌发生、发展过程中，基因甲基化可能早于癌的组织病理学改变[37，40]。由于肿瘤细胞在结直肠癌进展过程中血管侵犯前会脱落进入结肠，因此粪便SDC2基因甲基化在早期结直肠癌筛查中具有潜在的应用价值。
乙状结肠镜（flexible sigmoidoscopy，FS）发现检查部位结肠癌的灵敏度高达95%，发现直径≥10 mm进展期腺瘤的灵敏度达70%[41]，但FS检查有自身局限性，只能看到结肠远端1/3，相较于全结肠镜检查更容易造成漏诊[42]。如果在使用FS过程中发现了检查部位病变，则仍需要进一步行全结肠镜检查来明确病变分布，故目前不推荐其用于结直肠癌筛查。
结肠镜检查+病理活检是目前公认的诊断结直肠癌的最佳方法。作为肠癌筛查中的核心环节，结肠镜检查对结直肠癌有更高的灵敏度（>95%）。结肠镜检查的优点在于直视肠腔，精确度高，在发现病变的同时就可以清除病灶；缺点是检查前被检查者需限制饮食，肠道准备烦琐，花费昂贵，而其作为一种侵入性检查，有出血等多种并发症发生风险，被检查者有畏惧感，依从性较差。对于早期癌症的检测，结肠镜检查对检查医师的经验和水平也有一定要求，而且，使用结肠镜检查作为初筛需要大量人力和设备，鉴于我国内镜相关医疗资源不足的现状，其应用受到很大限制。
CTC被人们称作虚拟结肠镜，因此行CTC前也需要充分的肠道准备。CTC通过使用螺旋CT，利用特殊图像处理软件可从肠腔内观察到立体的肠道图像。因CTC可以更为直观地对靶病变部位进行定位，故与FOBT相比，其对降低结直肠癌相关病死率方面作用更显著。相较于结肠镜，CTC呈现的是影像学表现，发现结直肠癌的灵敏度略低或相近[43]，不过因其侵入性较低，并发症较少，避免了结肠镜检查的诸多风险，可以一并检测肠外病变，因此人群接受度较高[44]。对于便隐血阳性、有结肠镜检查禁忌证、无法耐受或无法接受结肠镜检查的患者来说，CTC为推荐检查项目。尽管有研究者认为使用CTC筛查结直肠癌的好处要大于其辐射和检测肠外病变的风险[45]，但考虑CTC检查操作复杂、价格昂贵、存在射线危害，我国目前并不建议其用于结直肠癌筛查。
结直肠癌病死率高，早期诊断率低，疾病负担沉重。为顺应人口众多、医疗资源相对短缺的国情，提高结直肠癌检出率并降低医疗支出，经过不断探索、研究，我国逐渐建立起一套肠癌高危因素初筛+复筛的序贯筛查方案[46]，即以危险因素评估问卷结合FOBT为初筛，以任一高危因素阳性者或FOBT阳性者为高危人群再进行肠镜复筛，并对肠镜下病变取病理活检以明确诊断。
我国结直肠癌研究30余年来曲折前行，但近年来发展迅速，结直肠癌筛查从研究逐渐走向常态化，逐步被国人所接受。跟国外相比，我国结直肠癌整体发病率及病死率仍"独占鳌头"，考虑与众多因素相关。其一，初筛人群筛查被动、筛查顺应性较差。无症状人群多缺乏筛查意识，或自感粪便检测及肠镜检查尴尬，部分地区肠镜精查需自费，部分城市、地区人口流动性较大，即使经过宣传发动，目标人群受检率也不到50%。其二，初筛工具对检测早期癌变效能并不高。问卷调查评分主观性较强，FOBT容易出现假阳性及假阴性结果；粪便基因检测效能较高但筛查费用高昂。其三，部分地区肠癌筛查流程不规范、欠完善。社区医生肠癌筛查意识薄弱，筛查能力不足，且缺乏主动性。各地区内镜医疗资源分布不均衡，不同医院消化内镜医师对早癌识别、诊断的能力参差不齐。在后续的结直肠癌筛查工作中，仍需进一步加强社区宣传教育，如发放宣传手册、开展宣传讲座、充分利用各种媒体在人群中普及结直肠癌筛查知识等，或与健康体检相结合，推广无痛肠镜。此外，还需增强医务人员早癌筛查、诊断、治疗、随访等相关知识的系统性培训，加强内镜医师规范化操作培训及内镜下早癌识别、诊断、治疗能力。建议结直肠癌筛查纳入医保报销范围，若筛查费用能得到医保的支持，相信会进一步提高人群受检率。同时初筛可联合人群接受度高的血液学检测（检测与肠癌相关性较强的肿瘤标志物），或对FOBT阴性者进行2次FOBT检测，以期更加精准地发现早期癌及癌前病变，节约有限的肠镜资源。
结直肠癌筛查可以预防癌症的发生，降低癌症患者病死率，减少额外的治疗费用。目前，国内外许多研究试图确定在降低与结直肠癌相关的发病率和死亡率方面哪种方案优于现有方法。事实上，在结直肠癌筛查过程中，既要考虑筛查方案的敏感性、有效性、经济性、安全性，还要关注筛查对象的偏好及依从性。笔者认为，除要加强国家和各级政府对结直肠癌的重视、政策支持外，更重要的是增进广大群众对癌症筛查意义的认识，增强防癌健康教育，鼓励群众积极参与，使结直肠癌筛查深入民心，伴随系统性个体化筛查方案不断优化及完善，最终真正实现结直肠癌早期诊断、早期治疗，扭转我国结直肠癌发病率和病死率持续上升的状态，为国家及群众谋求长远利益。
本文无利益冲突。
