通过分析10例以重症肝损伤为特征的继发于幼年特发性关节炎全身型（soJIA）的巨噬细胞活化综合征（MAS）的临床资料，提高对该病的认识水平。
回顾性分析南京医科大学附属南京儿童医院风湿免疫科10例继发于soJIA的MAS （soJIA/MAS ）患儿临床资料，包括MAS临床表现、实验室特征、治疗及预后，并综合文献进行分析讨论。
10例患儿女性6例，发生MAS的年龄为1.5~9.5岁，平均（5.2±2.6）岁。发生MAS时10例患儿均无全身症状，以重症肝损伤为突出表现。其中肝肿大10例，脾肿大2例，所有患儿肝功能指标显著升高（中位数：ALT 1 445 U/L，AST 885 U/L），总胆红素增高（中位数145.5 μmol/L），其中2例并发中枢神经系统功能障碍，2例伴皮肤黏膜出血，2例合并肺部感染。10例血小板计数均低于正常值或预警值（≤262×109/L），10例血清铁蛋白明显升高（中位数：17 329 mg/mL），5例（5/5）可溶性CD25（中位数：3 140 U/ml）显著升高。9例患儿骨髓穿刺可见到组织细胞和吞噬现象，1例行肝穿刺活检提示汇管区炎症和大量单核细胞浸润。9例患儿给予大剂量激素冲击、丙种球蛋白和环孢霉素A治疗，8例患儿治疗后好转，2例患儿随访12个月后发生严重肺间质病变。
soJIA出现重症肝损伤同时伴有血小板降低等其他实验室指标异常，应警惕发生MAS，给予大剂量激素冲击和环孢霉素治疗可改善soJIA/MAS预后。
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巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome ，MAS ）是主要继发于幼年特发性关节炎全身型（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，soJIA）的一种严重的、具有潜在生命危险的并发症，也是soJIA患儿死亡的主要原因[1]，研究报道10%~ 40％的soJIA发展成典型MAS或亚临床型和轻型MAS[2,3]。MAS属于继发性嗜血细胞综合征范畴，其典型特征是自身免疫反应失控导致T细胞和巨噬细胞的激活和扩增，最终造成高细胞因子血症，出现一系列临床表现和实验室改变[4,5]。MAS和活动性soJIA患者有许多临床特点重叠，容易造成诊断延迟而耽误治疗。soJIA并发MAS报道较多，但在热退后出现MAS少有报道。本研究收集了南京医科大学附属南京儿童医院风湿免疫科近7年来收治的10例MAS患儿，该组患儿均在soJIA全身症状消退后发生了以重症肝损伤为突出表现的MAS，对其临床资料进行回顾性分析，旨在提高儿科医师对该病的认识。
南京医科大学附属南京儿童医院2008年7月至2015年10月收治的10例以重症肝损伤为突出特征的MAS患儿，均符合2005 Ravelli等[6]关于soJIA/MAS初步诊断标准：实验室标准：①血小板计数≤262×109/L ；② ALT>59 U/L ；③白细胞计数≤4×109/L；④纤维蛋白原≤2.5 g/L。临床标准：①中枢神经系统功能障碍；②出血；③肝脏肋缘下≥3 cm。组织病理学（骨髓穿刺）提示嗜血证据；其中任意2条或以上实验室指标，或任意2条或3条以上实验室或临床指标可诊断soJIA/MAS，组织病理学证据仅对疑似MAS者适用。本研究分析整理患儿临床资料，结合相关文献报道，总结以重症肝损伤为首发症状的soJIA/MAS的临床特点。
10例患儿女性6例，男性4例，诊断MAS时的年龄1.5~10.2岁，平均（5.2±3.6）岁。10例患儿基础疾病均为soJIA，其中2例在外院误诊为"急性肝炎" ，回顾性诊断为soJIA。患儿发生MAS的时间在诊断soJIA后1~6个月。5例患儿在诊断soJIA并开始足量应用激素（2 mg/kg）尚未减量时发生MAS，3例在激素减量过程中发生MAS, 1例骤停激素后出现MAS, 1例在应用激素前发生MAS，所有患者均应用NSAIDs。
9例患儿发生MAS时不伴发热，1例伴有低热，所有患儿均表现为重症肝损伤，表现为肝肿大10例，脾肿大2例，其中2例伴有皮肤黏膜出血，2例有中枢神经系统功能障碍（惊厥昏迷），1例伴有中枢性呼吸衰竭，2例出现肺部感染，2例1年后出现严重肺间质病变。
10例患儿转氨酶（中位数：ALT 1 445 U/L，AST 885 U/L）及总胆红素（中位数145.5 μmol/L）均显著升高，血常规提示仅2例患儿白细胞低于正常值范围，所有患儿血小板计数低于正常值或预警值，5例患儿血红蛋白降低，所有患儿的乳酸脱氢酶明显增高（中位数1 190 U/L），TG均高出正常值（中位数4.14 mmol/L）；10例患儿血清铁蛋白明显增加（中位数17 329 mg/ml ），其中6例患儿检测结果>5 000 mg/ml，有7例（7/10）患儿纤维蛋白原低于正常值，所有患儿D-二聚体明显增高（中位数2 604 ng/ml），5例（5/5）患儿可溶性CD25 (sCD25）升高（中位数，3 140 U/ml ），最高达5 260 U/ml。9例骨髓穿刺骨髓细胞形态学提示阅片易见组织细胞及吞噬组织细，1例行肝穿刺活检提示干细胞变性，点片状坏死以及汇管区炎症淋巴细胞浸润，见图1所示。10例患儿肝炎病毒全套检查为阴性，EB和CMV病毒DNA和血清学抗体为阴性。6例患儿自身免疫性肝炎全套结果阴性。
10例患儿均应用糖皮质激素治疗，9例应用甲泼尼松龙冲击治疗（30 mg/kg），1例恢复足量激素（2 mg/kg）。所有患儿都接受静脉大剂量丙种球蛋白治疗，9例患儿接受静脉环孢霉素治疗，所有患儿治疗10 d后肝功能逐渐恢复，MAS相关实验室指标接近正常，随访期间有2例发生严重肺间质病变，1例死亡，另外1例放弃治疗，其余患儿大多病情稳定，未有MAS复发。
soJIA是最容易并发MAS的自身炎症性疾病，是JIA中最多的一类亚型，临床表现为发热、皮疹、关节炎、肝脾淋巴结肿大和浆膜炎，目前仍然沿用2001年加拿大埃德蒙顿国际风湿病学联盟制定的soJIA诊断分类标准[7]。关节炎是诊断soJIA的必需条件，但是国内资料显示部分患者在疾病初期并无典型的关节炎，有些患儿的关节炎在起病后数月或数年出现，甚至不出现关节炎。本组资料10例患儿在诊断soJIA时仅有2例有典型关节炎，其余均表现为发热时肌肉疼痛或轻微关节痛，而发生MAS时2例患者的关节炎症状明显缓解，这与国外文献[8]报道一致，机制不明。
soJIA并发MAS时常表现为发热、出血以及神经系统障碍，当热型改变即由原来的弛张热和间歇性发热变为不能缓解的持续发热时，应警惕发生MAS并检测相关MAS指标。本研究中有2例发生皮肤黏膜出血，2例表现中枢神经系统症状。值得注意的是，几乎所有患者均在全身症状消退后出现严重肝功能损害并最终诊断为MAS，其中8例患儿在诊断soJIA后，开始足量应用激素（2 mg/kg）尚未减量时或在减量过程中发生MAS，1例骤停激素后出现MAS，1例患者在单用NSAIDs体温下降时发生MAS。因此，并非所有soJIA并发MAS均表现为持续发热，其原因可能与治疗soJIA所应用大剂量激素、NSAIDs甚至生物制剂等强大的退热作用有关[9]，国内近期也有soJIA患儿热退后发生MAS的病例报道[10]。
肝功能异常是MAS的重要特征之一，本研究中10例患者最突出的临床特征是均出现了严重肝功能损害，ALT最高达5 520 U/L，所有患者均有胆红素增高。MAS引起肝功能损害的原因是大量活化淋巴细胞和巨噬细胞肝脏组织浸润，释放细胞因子风暴直接损害肝脏细胞，HLH以及MAS患者肝脏组织活检也证实大量分泌IFN-γ的CD8+ T细胞以及分泌TNF-α、IL-6的巨噬细胞浸润[11]，本研究中1例患者肝活检结果提示肝细胞变性坏死、汇管区扩大、胆管炎性改变和大量淋巴细胞浸润，与文献[12]报道一致。本组患者肝功能损害出现在soJIA经激素治疗全身症状消退之后，国外也有报道在应用IL-1受体拮抗剂（Anakinra）治疗soJIA后也出现了严重的肝功能异常，但MAS的其他特征并不典型，认为是生物制剂治疗改变了MAS临床特征而仅表现为急性肝炎。MAS引起肝功能损害的另一原因可能是并发了自身免疫性肝炎（AIH），尤其是应用生物制剂治疗的患者[13]。本研究10例患者均未应用生物制剂治疗，其中6例患者自身免疫性肝炎全套检查没有发现AIH特异性抗体。免疫抑制剂长期应用导致的感染也是肝功能损害的常见病因，本研究中10例患儿的肝炎病毒全套、EB、CMV病毒及支原体DNA和血清学抗体均为为阴性结果。MAS的临床表现具有较强的异质性，因此我们认为以急性重症肝损伤为突出特征的MAS可能是其中的一组临床亚型。
实验室检查诊断对MAS尤其是亚临床型或轻型MAS更为重要。soJIA患者在MAS发生前后百分比改变超过50％的实验室指标依次排序为：血小板、转氨酶、血清铁蛋白、LDH、TG和D-二聚体[14]，本研究10例患者血小板均低于正常值或预警值（≤262×109/L），多在MAS早期出现，临床上容易检测。血清铁蛋白异常增高是MAS的重要标记之一，反复检测SF的变化对于监测疾病活动、评价治疗效果和提示预后尤为重要。本研究显示所有患者铁蛋白都>500 mg/ml，最高达48 000 mg/ml。血清铁蛋白和ESR的比率（SF/ESR）>80也可作为有效区分MAS和soJIA的指标，敏感性和特异性高达100%[15]，本研究10例患者SF/ESR比值均>80（数据未显示）。MAS另一重要特征是凝血异常，本研究所有患儿均出现纤维蛋白原降低和D-二聚体增高，其中2例患者表现为皮肤黏膜出血。可溶性CD25增高提示T细胞活化和增殖，可在细胞因子风暴之前出现，但不是常规检测指标，本研究检测5例患者均显著升高。9例骨髓穿刺提示易见组织细胞及吞噬组织细。由于本研究样本数量较少，无法统计分析实验室指标截点值，今后可进一步扩大样本量以证实其诊断的特异性。
诊断soJIA/MAS多采用2005年由Ravelli等[8]提出的初步诊断指南，本研究纳入患者均符合该标准。最近，儿童风湿病国际研究组织（PRINTO）完成了一项soJIA/MAS的分类标准[16]：伴有发热的确诊或疑似soJIA患者如满足以下条件考虑并发MAS：血清铁蛋白>684 ng/ml，同时具备下列4项指标中任意2项：①血小板减少（≤181×109/L）；② AST升高（> 48 U/L）；③ TG升高（>1 560 mg/L）；④纤维蛋白原降低（≤3 600 mg/L）。新的分类标准将发热和铁蛋白视为必须条件，增加了TG指标，但却降低了血小板的预警值，由于这一新的分类标准源自专家的意见，其证据等级为3~4级，而且忽视了生物制剂对实验室指标的潜在影响，其临床有效性仍需进一步验证。MAS的治疗多来自于临床经验而没有相应的对照研究。大剂量激素冲击治疗（30 mg/kg）仍然是治疗soJIA/MAS的一线药物，而环孢霉素A能明显抑制T细胞活性，对MAS患者起"拯救性"作用。足叶乙苷（VP16）是FHLH标准治疗方案中的主要药物，但是很少应用到soJIA/MAS，大剂量丙种球蛋白、环磷酰胺及血浆置换的临床疗效仍有争议。文献报道IL-1受体拮抗剂（Anakinra）对于激素和环孢霉素A耐药的MAS有效，但将其作为难治性MAS治疗方案仍需要进一步的研究[17]，且国内无该药物。本研究除1例患者单用丙种球蛋白治疗外，其余患者均给予甲泼尼龙冲击、静脉丙种球蛋白和环孢霉素A治疗。
尽管MAS患者的预后要明显优于家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL），其病死率仍高达20%~30%[18]。最近一项研究认为，多器官损害、中枢神经系统受累、血红蛋白<7.9 g/L、年龄>11.5岁是MAS预后不良的独立危险因素[19]。本研究显示所有患者的肝功能在治疗10 d左右基本正常，有2例患者随访期间出现严重肺间质病变，1例死亡，1例放弃治疗。本组病例只占本单位近年来收治MAS患者总数的1/3，总病死率低于文献[18]报道，这可能与早期诊断、尽早应用大剂量激素冲击和免疫抑制有关。
综上所述，MAS是soJIA的严重的威胁生命的并发症，今后MAS的诊断会更加宽松，一旦诊断soJIA之后，患儿的整个治疗经过都需要全程监测有无MAS发生。当soJIA患儿在全身症状消退后出现严重肝功能损害时，需结合血小板、铁蛋白和其他实验室指标，早期发现MAS，早期给予甲泼尼龙冲击和环孢霉素A等治疗，是改善soJIA/MAS患儿预后和降低病死率的关键所在。
