系统评价托法替尼对RA患者肝酶的改变。
计算机检索英文数据库PubMed、Cochrane Library和中文数据库中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）中有关托法替尼治疗RA的随机对照研究，检索时间截止为2016年8月，对文献进行入选、排除和质量评价，用Revman 5.3进行Meta分析。
共纳入7篇随机对照研究（包括2 965例患者）。Meta分析结果显示，与安慰剂相比，托法替尼（5 mg和10 mg，每日2次）引起RA患者ALT>1倍参考值上限（ULN）的发生率显著增加[托法替尼（5 mg，每日2次）：相对危险度（RR）=1.48，95%置信区间（CI）（1.20，1.82），P=0.000 2；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=1.67，95%CI（1.37，2.05），P<0.01]；ALT>3 ULN发生率的差异无统计学意义[托法替尼（5 mg，每日2次）：RR=1.81，95%CI（0.57，5.79），P=0.32；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=1.36，95%CI （0.57，3.25），P=0.49]；与安慰剂相比，托法替尼（5 mg和10 mg，每日2次）引起AST>1 ULN的发生率显著增加[托法替尼（5 mg，每日2次）：RR=1.59，95%CI（1.25，2.03），P=0.0002；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=1.90，95%CI（1.50，2.40），P<0.01]；AST>3 ULN发生率的差异无统计学意义[托法替尼（5 mg，每日2次）：RR=1.17，95%CI（0.27，5.17），P=0.83；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=0.95，95%CI（0.26，3.44），P=0.94]。
托法替尼仅引起肝酶的轻度升高，对肝功能影响轻微。由于评价纳入文献数量较少，缺乏国内研究数据，因此托法替尼对肝酶及对肝功能的影响仍需国内外临床随机对照试验验证。
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RA是以慢性、进行性、侵袭性关节炎为主要表现的自身免疫病[1]。RA的患病率随年龄增长而增加，女性略高于男性，RA患者生存期普遍缩短3~18年[2]。患者一旦确诊RA应及时采取相应治疗，最大程度缓解疾病状态、改善预后。托法替尼（tofacitinib）是一种新型口服药物，它是一种具有高度选择性的Janus激酶（Janus kinase，JAK），通过抑制JAK（JAK1、2、3）的活性从而阻断IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ等细胞因子的信号转导，减少T细胞的增殖，减轻RA患者滑膜炎症及已损伤的软骨组织进一步破坏[3,4]。国外已进行多项随机对照研究证实了托法替尼治疗RA的有效性[5,6,7]，有临床发现其对肝酶有一定的影响[8]，但尚未见托法替尼对肝酶影响的系统评价。因此，本文对托法替尼引起肝酶改变的情况进行Meta分析，为其对肝功能改变提供循证学证据。
PubMed、Cochrane Library；中文数据库：中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）。主题词结合自由词检索，英文数据库以"tofacitinib，tofacitinib citrate，Xeljanz，CP 690，550，CP690550，CP-690550，CP 690550，CP-690，550"为关键词检索，中文数据库以"托法替尼"为关键词检索。截至2016年8月。追溯纳入文献的参考文献，语言为中文和英文。
①研究设计：随机对照研究（ran-domized controlled trial，RCT）。②研究对象：受试对象符合ACR修订的分类标准（1987年版）且为活动性RA。③干预措施：受试组干预方案为：托法替尼每日5 mg或10 mg，每天2次；对照组为安慰剂，给药方案同受试组。④结局指标：实验室检测部分包含ALT、AST指标。
①综述、社论、病例报告以及仅研究药代动力学和药效学的文章。②动物实验。③研究中肝酶（ALT、AST）结局数据不足，未提供肝酶升高的准确界限。
文献筛选与质量评价：由2位研究者独立评价纳入研究的质量，通过讨论或咨询第3位研究者解决分歧。根据Cochrane手册推荐的风险评价工具评价随机对照研究的方法学质量。
资料提取：由2名研究者按照设计好的资料提取表提取相关信息，包括作者、研究年份、研究设计类型、纳入患者数、患者的基本特征、肝酶检测指标。
用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3软件进行Meta分析。用Mantel-Haenszel固定效应模型计算结局的相对危险度（relative risk，RR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。无法合并的指标用描述性方法表示。
异质性检验用χ2检验及I2统计量，当各研究结果不存在异质性时（I2<50%，P>0.10），用固定效应模型进行分析；如各研究结果间存在异质性（I2>50%，P<0.10），分析异质性产生的原因，若无临床异质性，用随机效应模型进行分析，若有临床异质性可作亚组分析或敏感性分析，若异质性过大，则进行描述性分析。
数据库共检出文献1 323篇，其中PubMed 491篇，Cochrane Library 164篇，中国知网119篇，万方数据库549篇。排除综述、动物实验等非RCT剩余470篇，根据文题和摘要排除非RA患者剩余91篇，通过阅读全文排除重复及无ALT、AST指标等文献，最终纳入7篇用于系统评价和Meta分析[9,10,11,12,13,14,15]，共纳入患者2 965例。纳入研究基本信息见表1。
纳入研究的基本信息
纳入研究的基本信息
| 第一作者 | 年份 | 组别 | 平均年龄（岁） | 例数 | 时间（月） | 肝酶指标 | 测试时间（月） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Burmester[9] | 2013 | 托法替尼5 mg+甲氨蝶呤 | 55.4 | 133 | 6 | ALT、AST | 3、6 |
| 托法替尼10 mg+甲氨蝶呤 | 55.1 | 134 | |||||
| 安慰剂+甲氨蝶呤 | 54.4 | 132 | |||||
| Fleischmann[10] | 2012 | 托法替尼5 mg | 54.0 | 49 | 6 | ALT、AST | 6 |
| 托法替尼10 mg | 52.0 | 61 | |||||
| 安慰剂 | 53.0 | 59 | |||||
| Kremer[11] | 2012 | 托法替尼5 mg+甲氨蝶呤 | 52.0 | 71 | 6 | ALT、AST | 6 |
| 托法替尼10 mg+甲氨蝶呤 | 56.0 | 74 | |||||
| 安慰剂+甲氨蝶呤 | 53.0 | 69 | |||||
| Kremer[12] | 2013 | 托法替尼5 mg+nonbiologic DMARDs | 54.9 | 315 | 12 | ALT、AST | 3、6、12 |
| 托法替尼10 mg+nonbiologic DMARDs | 54.7 | 318 | |||||
| 安慰剂5 mg+nonbiologic DMARDs | 60.8 | 79 | |||||
| 安慰剂10 mg+nonbiologic DMARDs | 55.0 | 80 | |||||
| Tanaka[13] | 2011 | 托法替尼5 mg+甲氨蝶呤 | 50.0 | 27 | 3 | ALT、AST | 3 |
| 托法替尼10 mg+甲氨蝶呤 | 50.6 | 26 | |||||
| 安慰剂+甲氨蝶呤 | 52.0 | 28 | |||||
| Van der Heijde[14] | 2013 | 托法替尼5 mg+甲氨蝶呤 | 53.7 | 321 | 24 | ALT、AST | 3、6、12 |
| 托法替尼10 mg+甲氨蝶呤 | 52.0 | 316 | |||||
| 安慰剂5 mg+甲氨蝶呤 | 53.2 | 81 | |||||
| 安慰剂10 mg+甲氨蝶呤 | 52.1 | 79 | |||||
| Van Vollenhoven[15] | 2012 | 托法替尼5 mg+甲氨蝶呤 | 53.0 | 204 | 12 | ALT、AST | 3、6、12 |
| 托法替尼10 mg+甲氨蝶呤 | 52.9 | 201 | |||||
| 安慰剂5 mg+甲氨蝶呤 | 55.5 | 56 | |||||
| 安慰剂10 mg+甲氨蝶呤 | 51.9 | 52 |
注:纳入文献的托法替尼的给药频率均为每日2次;nonbiologic DMARDs:非生物类改善病情药
纳入的7项研究均为RCT，用Cochrane质量评价偏倚风险评估工具进行评价，结果见图1，可知文献的质量较高。
共纳入7篇文献，合并分析显示，研究效应量并无异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析（见图2，图3）。与安慰剂相比，服用托法替尼（5 mg和10 mg，每日2次）的RA患者ALT>1倍参考值上限（upper limit of normal，ULN）的发生率增加，差异具有统计学意义[托法替尼（5 mg，每日2次）：RR=1.48，95%CI（1.20，1.82），P=0.000 2；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=1.67，95%CI（1.37，2.05），P<0.01]；ALT>3 ULN的发生率增加，但差异并无统计学意义[托法替尼（5 mg，每日2次）：RR=1.81，95%CI（0.57，5.79），P=0.32；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=1.36，95%CI（0.57，3.25），P=0.49]。
共纳入7篇文献，合并分析显示，研究效应量并无异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。由图4，图5可见与安慰剂相比，服用托法替尼（5 mg和10 mg，每日2次）的RA患者AST>1 ULN的发生率增加，差异具有统计学意义[托法替尼（5 mg，每日2次）：RR=1.59，95%CI（1.25，2.03），P=0.000 2；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=1.90，95%CI（1.50，2.40），P<0.01]；AST>3 ULN发生率差异无统计学意义[托法替尼（5 mg，每日2次）：RR=1.17，95%CI（0.27，5.17），P=0.83；托法替尼（10 mg，每日2次）：RR=0.95，95%CI（0.26，3.44），P=0.94]。
采用Stata 12.0统计软件的Begg's检验对纳入的文献进行偏倚性分析。结果显示，Pr>| z|指标P均>0.05，说明纳入研究文献不存在显著发表偏倚。
逐个剔除纳入文献后，Meta分析统计学结果并未改变，说明本研究分析结果具有较好的稳定性，见表2，表3。
ALT及AST>1 ULN敏感性分析
ALT及AST>1 ULN敏感性分析
| 剔除研究 | 年份 | ALT>1 ULN | AST>1 ULN | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 5 mg［RR（95%CI］ | 10 mg［RR（95%CI］ | 5 mg［RR（95%CI］ | 10 mg［RR（95%CI］ | ||
| Burmester[9] | 2013 | 1.54（1.24,1.92） | 1.69（1.36,2.10） | 1.63（1.26,2.11） | 2.00（1.56,2.58） |
| Fleischmann[10] | 2012 | 1.51（1.23,1.87） | 1.72（1.40,2.12） | 1.58（1.24,2.03） | 1.89（1.49,2.41） |
| Kremer[11] | 2012 | 1.43（1.12,1.83） | 1.58（1.24,2.01） | 1.55（1.16,2.07） | 1.82（1.36,2.41） |
| Kremer[12] | 2013 | 1.48（1.19,1.84） | 1.68（1.36,2.07） | 1.62（1.26,2.10） | 1.97（1.54,2.54） |
| Tanaka[13] | 2011 | 1.46（1.19,1.80） | 1.65（1.35,2.03） | 1.56（1.22,1.99） | 1.88（1.48,2.39） |
| Van der Heijde[14] | 2013 | 1.46（1.15,1.84） | 1.64（1.31,2.07） | 1.74（1.32,2.29） | 1.87（1.42,2.45） |
| Van Vollenhoven[15] | 2012 | 1.43（1.14,1.80） | 1.73（1.39,2.16） | 1.48（1.14,1.92） | 1.83（1.42,2.37） |
| 合并RR | 1.48（1.20,1.82） | 1.67（1.37,2.05） | 1.59（1.25,2.03） | 1.90（1.50,2.40） | |
ALT及AST>3 ULN敏感性分析
ALT及AST>3 ULN敏感性分析
| 剔除研究 | 年份 | ALT>3 ULN | AST>3 ULN | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 5 mg［RR（95%CI］ | 10 mg［RR（95%CI］ | 5 mg［RR（95%CI］ | 10 mg［RR（95%CI］ | ||
| Burmester[9] | 2013 | 1.81（0.57,5.79） | 1.14（0.45,2.89） | 1.17（0.27,5.17） | 0.95（0.26,3.44） |
| Fleischmann[10] | 2012 | 1.81（0.57,5.79） | 1.36（0.57,3.25） | 1.02（0.19,5.54） | 3.22（0.14,75.75） |
| Kremer[11] | 2012 | 1.33（0.32,5.43） | 1.33（0.52,3.43） | 0.94（0.13,6.86） | 1.16（0.26,5.08） |
| Kremer[12] | 2013 | 2.53（0.66,9.73） | 1.41（0.56,3.55） | 1.17（0.27,5.17） | 0.68（0.15,2.97） |
| Tanaka[13] | 2011 | 1.59（0.33,7.60） | 1.25（0.50,3.12） | 1.17（0.27,5.17） | 0.66（0.15,2.95） |
| Van der Heijde[14] | 2013 | - | 1.65（0.53,5.19） | - | - |
| Van Vollenhoven[15] | 2012 | 2.12（0.55,8.14） | 1.51（0.59,3.83） | 1.62（0.26,10.13） | 1.61（0.33, 7.93） |
| 合并RR | 1.81（0.57,5.79） | 1.36（0.57,3.25） | 1.17（0.27,5.17） | 0.95（0.26,3.44） | |
2015年ACR提出的RA治疗指南中首次纳入托法替尼，肯定了其在RA治疗中的疗效，托法替尼安全性方面的临床数据及循证学证据显示，它可引起感染、胃肠道反应、肿瘤、肝损伤以及血脂水平变化等。欧洲药品管理局通过对托法替尼疗效和不良反应的综合评估未能批准其在欧洲上市[16]。
本次Meta分析结果显示：服用托法替尼（5 mg和10 mg，每日2次）的患者肝酶轻度升高（ALT、AST>1 ULN）的发生率高于安慰剂组，且差异有统计学意义；而对于ALT、AST>3 ULN，2组差异并无统计学意义。Kremer等[11]和Fleischmann等[10]的研究表明试验结束后托法替尼组ALT、AST仍然升高的比例与安慰剂组相当，大部分患者随着试验结束ALT、AST指标恢复正常。
本次Meta分析的局限性：①国内并无托法替尼对RA患者肝酶影响的研究；②纳入研究数量较少，可能影响分析结果；③由于部分研究的第12和6个月的安慰剂组对比标准不同，因此在符合纳入标准的研究中，选取的ALT、AST指标多为近期（6个月之内）测量指标，托法替尼对肝酶影响的远期数据仍需探索研究，其对肝脏不良反应仍需随访与收集；④未限定联合用药，部分研究在使用托法替尼的基础上联合应用DMARDs等，可能会影响结果。
综上所述，托法替尼仅引起肝酶的轻度升高，对肝功能影响轻微。但由于本次Meta分析研究数量有限，且缺乏国内数据，因此托法替尼对肝酶改变的结论以及对肝功能的影响仍需国内外临床随机对照试验验证，从而为临床提供更精准的循证证据。
（本文图1见插页第6-2页）
