2020年初，新型冠状病毒肺炎首次被报道^[1]。起初这一疾病主要发生在中国湖北省武汉局部地区，随后，全球多个国家及地区均发现确诊病例，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)于2020年1月31日召开新闻发布会向全球通报：本次新型冠状病毒肺炎疫情构成国际关注的突发公共卫生事件。2020年2月，WHO正式将新型冠状病毒肺炎命名为COVID-19(coronavirus disease 2019，COVID-19)。截至2020年3月中旬，全球已有COVID-19累计感染病例超17万人，且病例数量还在持续增长中，新型冠状病毒肺炎给全球带来了巨大的医疗及经济负担。目前关于COVID-19的治疗及预防方案正在广泛研究中，结合以往病毒防治中的经验及病毒特殊的免疫特点，文章回顾了抗体依赖性增强作用(antibody dependent enhancement，ADE)的概念、发生机制及其在急性呼吸系统综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸系统综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)中的研究现状，旨在突出ADE在COVID-19防治工作中的重要意义。

20世纪60年代，Hawkes^[2]首次发现家禽特异性抗血清可增强虫媒病毒感染，并提出ADE这一概念，随后多项研究表明ADE存在于包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)、登革病毒(dengue virus，DV)、SARS-CoV及MERS-CoV等多科、属病毒的感染中^[3,4,5]。ADE主要是指病毒感染后产生的特异性抗体对病毒感染没有起到抑制作用反而起促进作用。关于ADE的发生机制仍不明确。产生ADE现象的相关病毒可能存在一些可与免疫靶细胞相结合的抗原表位，进而介导病毒与免疫相关靶细胞结合^[6]。目前公认产生ADE的病毒进入靶细胞的途径主要有以下两条：①免疫球蛋白可结晶片段受体(fragment crystallizable receptor，FcR)介导的ADE，即病毒-抗体复合物通过免疫球蛋白可结晶片段(fragment crystallizable，Fc)与具有FcR的免疫靶细胞结合，使得病毒进入免疫细胞并在细胞内复制及扩散^[7]。通过阻断Fc片段与FcR结合的方法可阻断FcR介导的ADE^[8]。②补体受体(complement receptor, CR)介导的ADE。在这条途径中，病毒先与抗体结合并激活补体系统，随后病毒与免疫靶细胞表面的CR结合，病毒进入免疫靶细胞并在靶细胞内扩散，补体受体的特异性单抗可阻断这一途径^[9]。

ADE现象普遍存在于多科、属病毒中，对ADE的研究对于病毒感染的治疗及疫苗研发具有重要意义。SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV一样均属于β冠状病毒，SARS-CoV-2与SARS-CoV基因列序对相似度高达79.5%,与MERS-CoV相似度约为40%^[9]。SARS-CoV和MERS-CoV都曾引发过全球严重的医疗卫生不良事件。多年来，科学家们一直致力于对SARS-CoV和MERS-CoV致病机理及疫苗的研究，但迄今为止，尚未发现针对此两种病毒有效且安全性高的疫苗。已有多项研究支持SARS-CoV及MERS-CoV存在ADE现象^{[5,10,11,12,13,14]}，ADE可能是介导SARS-CoV及MERS-CoV病毒感染、影响其疫苗安全性及有效性的重要免疫机制。

目前的研究认为，SARS-CoV和MERS-CoV均通过FcR途径产生ADE，ADE是SARS-CoV和MERS-CoV入侵免疫细胞的重要方式。2007年，Kam等^[10]研究者首次报道了抗SRAS-CoV刺突蛋白抗体在体外可通过FcγRII依赖性途径感染B细胞；随后，Jaume等学者^[11]的研究进一步论证了FcγRII(CD32)在介导SRAS-CoV ADE中的重要作用。Yip等^[12]研究发现，SARS-CoV可通过FcγRII介导的ADE作用感染巨噬细胞。2014年，台湾学者发现，SARS-CoV通过FcγRII介导的ADE加强对人单核细胞系的感染，在人早期单核球细胞株HL-CZ中，高浓度SARS-CoV抗血清可中和SARS-CoV感染，高度稀释后的抗血清则触发ADE，诱导细胞凋亡。这项研究还进一步论证了抗SARS-CoV刺突蛋白单克隆抗体存在ADE，而SARS-CoV核衣壳蛋白单克隆抗体则不产生ADE现象^[5]。在对MERS-CoV中ADE机制的研究中，2019年，Wan等^[15]学者发现，MERS-CoV可能存在一种独特的ADE作用机制，即针对MERS-CoV产生的中和抗体可通过模拟病毒受体同冠状病毒表面刺突蛋白结合，触发刺突蛋白构象改变，并通过典型的病毒受体依赖途径介导病毒进入免疫球蛋白FcR表达细胞。

在动物体内，预先已获得针对SARS-CoV或MERS-CoV免疫的小鼠，再次受到相同病毒感染后，均表现为严重的肺部炎症反应，但小鼠肺部病毒载量明显下降，研究者们认为这一现象可能与ADE作用无关^[14,16,17]。Houser在对新西兰兔的研究中发现，初次感染后已获得免疫的兔，再次感染MERS-CoV表现出的肺部炎症可能由非中和抗体及补体蛋白相互作用引发的，非中和抗体同样没有增强MERS-CoV的复制^[13]。

关于SARS-CoV和MERS-CoV感染中ADE的机制仍有很多未知，需要学者们的广泛探索，这对于疫苗研制及SARS和MERS的防治工作具有重要意义。

新型冠状病毒是目前全球共同面对的巨大挑战，虽然这是一种新的病毒，但我们可以从既往的病毒研究中借鉴经验。结合SARS-CoV和MERS-CoV的研究我们推测，SARS-CoV-2也可能存在ADE,其ADE的具体作用机制是什么、在疫苗研制中如何避免ADE的发生，应该是研究者们不可忽视的研究内容。

在进行SARS-CoV-2感染的防治工作以及在研究该病毒的致病机制中，如下问题需要特别关注。①SARS-CoV-2感染的轻型及无症状感染者，感染后是否产生大量非中和抗体或亚中和抗体，在二次感染时，是否会有ADE现象并因此引发严重的疾病。②新型冠状病毒患者康复后的二次感染问题。康复患者体内抗体滴度持续时间以及随时间下降的规律尚不清楚，抗体滴度降低后的亚中和抗体可能会助长ADE的发生。③在猪繁殖与呼吸综合征病毒(porcine reproductive and respiratory syndrome virus, PRRSV)ADE的研究中发现，借助PRRSV的ADE作用，母猪体内的病毒可与其抗体形成复合物，进入胎盘，增强病毒的垂直传播^[18]。目前有报道发现SARS-CoV-2有垂直传播的可能性^[19]，但其机制仍需明确，因此ADE是否与SARS-CoV-2垂直传播相关也值得学者们关注。

最近，中国科学院武汉病毒研究所石正丽^[20]团队也提出，抗SARS病毒抗体能否与2019-CoV交叉反应的问题需要进一步证实。从ADE层面上，不同病毒抗体如SARS产生的非中和抗体的ADE作用也值得关注。

目前，SARS-CoV-2感染后机体的免疫机制仍不清楚，基于病毒引发的严重不良反应，防治COVID-19的道路任重而道远，对医疗工作者和科研工作者而言均面临巨大挑战。本文基于以往包括SARS、MERS等病毒感染的经验提出ADE作用在COVID-19防治中不可忽视的重要性，为新型冠脉病毒的防治提供新的研究思路，我们期望后续的研究者能针对SARS-CoV-2是否会发生ADE及其具体作用机制做进一步研究，早日攻克新型冠状病毒肺炎这一世界卫生难题。