随着严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2，SARS-CoV-2)疫苗的研发上市，接种疫苗已成为阻断新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)传播的最有效途径。然而，SARS-CoV-2变异株的不断出现对疫苗的免疫效力带来了一定影响，引起了人们的广泛关注。文章对目前主要出现的SARS-CoV-2变异株及其变异位点进行了总结，分析了SARS-CoV-2变异株对疫苗免疫保护效力的影响。
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由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)已在全球造成超2亿人感染，430余万人死亡[1]。SARS-CoV-2是一种单正链RNA病毒，编码29种蛋白质[2]，其中有4个重要的结构蛋白：核衣壳蛋白(nucleocapsid protein, N)、刺突蛋白(spike protein, S)、包膜蛋白(envelope protein, E)和膜蛋白(membrane protein, M)[3,4]，其中S蛋白不仅起到了介导病毒与宿主细胞受体相结合的关键作用，同时也是中和抗原表位所在重要区域，是疫苗设计的关键结构。自疫情暴发以来，SARS-CoV-2不断发生变异，虽然它发生变异的速率较流感病毒、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)稍慢[5,6]，但由于目前对COVID-19暂无特效治疗手段，因此发生在S蛋白上，特别是发生在S蛋白受体结合域(receptor binding domain，RBD)上的变异更受到研究人员的关注。疫苗作为阻断SARS-CoV-2大流行的最有效手段，在面对具有更强的传播性及潜在免疫屏障突破能力的变异株时是否能保持保护效力，是各个国家在使用疫苗时最为关注的问题。文章基于国内外最新研究进展，将SARS-CoV-2变异株对多种疫苗免疫效力的影响进行综述。
目前，对于SARS-CoV-2变异株的命名规则最为常用的是Pango及世界卫生组织(World Health Organization，WHO)命名系统。Pango系统是依据病毒进化距离进行命名的，旨在反映病毒在每次新的变异中是如何演变的[7]。Pango命名前面的英文字母代表属于某一个支系，后面的点和数字代表来源于前面支系的第几个子代分支，Pango命名法将谱系名称限制在最多四个层次，以确保谱系名称不会过长。而WHO为了避免污名化和歧视性的新冠病毒变异株名称则利用希腊字母对其进行命名，各名称间没有关联。WHO分类系统根据变异株的传播性、毒力、突破免疫屏障可能性的不同，将SARS-CoV-2变异株分为"关切变异株(variants of concern，VOC)"及"关注变异株(variants of interest，VOI)"。Pango系统和WHO系统对于同一变异株的命名并无关联，例如B.1.351变异株指的是引发意大利疫情的B.1株的第351号变异病毒，而WHO将其命名为Beta变异株。截至2021年8月12日，根据WHO相关信息，VOC变异株目前共4种，包括阿尔法变异株(Alpha)，分离自英国，Pango体系命名为B.1.1.7变异株；贝塔变异株(Beta)，分离自南非，Pango体系命名为B.1.351；伽马变异株(Gamma)，分离自巴西，Pango体系命名为P.1及德尔塔变异株(Delta)，分离自印度，Pango体系命名为B.1.617.2。VOI变异株包括了美国、秘鲁、印度的各一株及出现在多个国家的变异株B.1.525[8]。
目前，对于SARS-CoV-2变异位点的关注主要集中在S蛋白上。每个新冠病毒包括30余个S蛋白同型三聚体，每个S蛋白又分为S1、S2片段[9]，发生在S1片段上的氨基酸变异往往对病毒的生物学特性造成较大的影响[10]。N501Y、L452R及E484K变异均发生在受体结合基序(receptor binding motif，RBM)上，这些变异会造成病毒与ACE2受体结合能力增强，甚至是S蛋白表达量的增加[11]。其中，L452R及E484K变异还会产生免疫逃逸现象，携带L452R变异的毒株可以对单克隆抗体及康复患者血清中和抗体产生抵抗甚至是逃逸作用[12,13]，而携带E484K变异的毒株同样对多种单克隆抗体产生抵抗作用[14]。除了发生在RBM上，发生在N-末端结构域(N-terminal domain，NTD)上的变异同样值得注意。NTD变异通常是与RBD变异同时出现，二者互为补充地提高了病毒变异株的传播力、致病力及适应性。同时，NTD是重要的单克隆抗体结合部位，该结构域发生变异后会造成变异株对单克隆抗体的抵抗作用甚至是逃逸[15]，这在Alpha变异株、Beta变异株及B.1.525变异株中被多次观察到[16,17]。此外，NTD变异主要是氨基酸缺失变异，包括HV69-70del，Y144del，LLA241-243del等，由于氨基酸的缺失，S蛋白的遗传信息及其结构都有可能发生较大改变[18]。
SARS-CoV-2首次出现的是S蛋白的D614G变异，该变异最早发生于2020年1月份。该变异株相较于野生株其与宿主细胞ACE2受体的结合及复制能力提升2.6~9.3倍，使其在人群中传播和致病能力得到极大加强，很快便成为了全球主要的流行毒株[19]。随后，英国报道了Alpha变异株，该毒株在D614G变异的基础上其S蛋白拥有另外9处氨基酸变异，相关研究显示其传播能力最高增加了90%[20]。2020年8月，Beta变异株开始在南非多个城市传播，两个月后即成为南非的主要流行毒株[21]。该毒株同样发生了D614G变异，此外在S蛋白上还发生了10处氨基酸变异。Beta变异株的传播力至少增加了50%，而在病毒毒力方面，可能有1/5的住院患者死亡与该变异株相关[22]。2020年底，巴西马瑙斯市开始出现Gamma变异株，该毒株在S蛋白上共出现了12处氨基酸变异，值得注意的是其在RBD结构域上的变异位点与Beta变异株相似，因此研究人员推测二者的生物学特征应该高度相似。在传播力方面，Gamma变异株相较于野生株提高了约2倍，但目前尚无证据表明病毒毒力发生了变化[23]。而目前全球的主要流行毒株是2020年10月发现于印度的Delta变异株，该变异株的传播力、致病力均发生了显著增强，其S蛋白共有9处氨基酸变异，包括重要的L452R和P681R变异[24]。Delta变异株相较于Alpha变异株，其传播力提高了40%，病毒载量增加近千倍。今年5月发生于我国广州由Delta变异株主导的疫情显示该变异株的基本传播数(basic reproduction number, R0)高达4.0~5.0[25]。
目前，已经有多种制备技术的疫苗用于预防SARS-CoV-2感染，包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗和重组亚单位疫苗等。根据WHO相关信息，截至2021年8月12日，全球已经接种新型冠状病毒肺炎疫苗45.9亿剂，其中我国接种了18.2亿剂[26]。各国都将阻断SARS-CoV-2大流行的希望寄托在疫苗的使用上，而不断出现的变异株则对疫苗的免疫效力提出了挑战。
我国的国药疫苗(BBIBP-CorV)及科兴疫苗(ConoraVac)均属于灭活疫苗，也是我国目前接种剂次最多的疫苗类型。针对灭活疫苗能否对变异株保持免疫效力，Wang等[27]分别利用BBIBP-CorV和ConoraVac全程免疫后的接种者血清与几种变异株的假病毒进行中和试验，结果显示，BBIBP-CorV对D614G变异株、Alpha变异株的几何平均滴度(geometric mean titers，GMTs)与野生株基本一致，而对于Beta变异株的中和活性约下降2.5倍且有部分血清对Beta变异株完全失去中和活性；而ConoraVac针对Alpha变异株的GMTs约下降2倍，对于Beta变异株则下降约3.3倍。对于Gamma变异株，de Souza等[28]利用8名完成ConoraVac全程免疫5个月后的接种者血清对其进行中和试验，发现这些血清无法对Gamma变异株进行有效中和，形成了免疫逃逸。Chen等[29]的研究同样显示，93名接种两针ConoraVac的接种者血清虽然对于Alpha变异株有中和活性，但对于Gamma变异株的中和效率仅为34%。对由Delta变异株引发的广州疫情的患者及密切接触者观察结果显示，在完成国产灭活疫苗全程接种后预防感染率约70%，预防重症率超过95%，这说明灭活疫苗对于Delta变异株具有较高的保护效力[25]。
我国军事医学科学院-康希诺研发的5型人腺病毒载体疫苗(Ad5-nCoV)、牛津大学-阿斯利康研发的猴腺病毒载体AZD1222疫苗以及俄罗斯的人腺病毒Sputnik V疫苗是全球目前使用较多的三款腺病毒载体疫苗。Wang等[30]研究发现，Ad5-nCoV疫苗对于Beta变异株中和效价略有下降，对于其他9种SARS-CoV-2毒株的中和抗体效价基本相近，对Delta变异株的中和效力相较于D614G变异株下降了0.9~1.4倍，仍提示其对于Delta变异株具有一定的保护效力。Emary等[31]对AZD1222疫苗研究显示，该疫苗针对Alpha变异株的疫苗效力为70.4%，对于非Alpha变异株的疫苗效力为81.5%，虽然略有下降但仍具有保护作用。Madhi等[32]的研究结果显示，AZD1222疫苗对于Beta变异株的中和效率仅为10.4%。而对于实验中出现的所有变异株，相较于安慰剂组，AZD1222疫苗的整体保护效率为21.9%，且接种者被感染后没有出现重症病例。Ikegame等[33]研究了Sputnik V疫苗对于Alpha变异株、Beta变异株及E484K变异株的保护效力，结果显示该疫苗对于Alpha变异株的保护效力与野生株相近，但对于Beta变异株仅有1份血清产生了有效的中和活性，对于E484K变异株也仅有约50%的血清能够有效中和。由于受试者人数过少(仅为12人)，因此目前没有有力证据表明Sputnik V疫苗对某些变异株无效。
获得紧急批准上市使用的mRNA疫苗包括了辉瑞-BioNTech研发的BNT162b2疫苗以及莫德纳研发的mRNA-1273疫苗。Garcia-Beltran等[34]的研究显示，BNT162b2疫苗对于Alpha变异株、Beta变异株、Gamma变异株的中和效率相较于野生株分别下降了2.1倍、34.5~42.4倍、6.7倍，而mRNA-1273疫苗的中和效率则分别下降了2.3倍、19.2~27.7倍、4.5倍。Supasa[35]和Collier[36]的研究结果同样显示，BNT162b2疫苗对于Alpha变异株的中和效率下降了3.3倍、3.85倍，虽然对于该变异株仍具有较高的保护效力，但仍需要提高血清中抗体浓度或对疫苗包含的mRNA序列进行更新，而不是简单的增强现有反应。我国自主研发的mRNA疫苗ARCoV已进入三期临床实验，根据Zhang等[37]的研究结果显示，该疫苗对于野生株具有良好的免疫效力，与康复者血清相当，而对于D614G及A653V变异株，该疫苗的免疫效力没有明显下降，保护效果与野生株相似。因此，ARCoV疫苗具有较为广泛的免疫效力，值得期待。和其他类别的疫苗相比，mRNA疫苗最大的优势在于生产环节及研发周期短，更新升级迅速，可以有效应对SARS-CoV-2变异株的不断出现，例如莫德纳公司针对Delta变异株的mRNA疫苗已经进入II期临床试验。
重组亚单位疫苗主要包括了我国中科院团队-安徽智飞生物研发的ZF2001疫苗、我国台湾省的"高端"疫苗以及诺瓦瓦克斯研发的NVX-CoV2373。Huang等[38]的研究结果显示，ZF2001疫苗的中和效力是恢复期患者血清中和效力的2倍，对于Beta变异株的中和效力相较于野生株和D614G变异株约下降1.6倍，但仍具有保护作用。Zhao等[39]的研究结果则显示，ZF2001疫苗对于D614G变异株及Alpha变异株的中和效力甚至比野生株略有升高，但对于Delta变异株则下降约1.2倍，但也具有保护作用。对于Beta及Gamma变异株分别下降约1.8倍、1.5倍，这可能是由于E484K/Q变异会表现出更敏感的免疫逃逸现象。Lien等[40]对台湾"高端"疫苗进行了相关研究，结果显示接种疫苗的大鼠血清对Beta变异株的抗体滴度下降了1.49~4.6倍，但仍对其有效，且随着抗原和佐剂用量的增加，与野生株间中和效价的差异会缩小。而接种疫苗的人血清对Beta变异株的中和效价下降了10.8~12.8倍，对于D614G及Alpha变异株则无统计学意义的差别。NVX-CoV2373疫苗在英国、南非人群使用后的结果显示，该疫苗对于Alpha变异株的保护率约为86%，对于Beta变异株的有效率约为60%[41]。
目前，我国在COVID-19疫情防控上施行"外防输入，内防反弹"的基本策略，积极为全民免费接种疫苗，接种剂次位居世界第一。但是，随着新冠病毒变异株不断流行，输入性病例造成的疫情局部暴发时有发生，特别是今年5月份及7月份由Delta变异株引起的广州疫情及南京疫情，以及首现在秘鲁的拉姆达(Lamda)变异株在全球蔓延，更是给全国的疫情防控敲响了警钟。由于变异株在传播力、致病力上发生了增强，虽然目前的研究结果显示正在使用的几款疫苗仍对变异株具有保护作用，但仍可能在未来出现的变异株上产生免疫屏障突破。同时，由于部分人群的免疫功能低下或免疫耐受，以及腺病毒载体疫苗、mRNA疫苗接种的是核酸而不是病毒颗粒本身或是结构蛋白作为抗原，这有可能造成抗原表达不充分，甚至不表达，造成不是所有接种者都会获得免疫力。因此，常态化防控下的保持社交距离、佩戴口罩，以及紧急情况下的全民核酸检测、公共场所关闭及隔离仍然是阻断疫情传播的重要措施。同时要尽快扩大疫苗接种率，并持续密切关注病毒变异情况，及时对变异可能带来的免疫突破进行评价，及时完成针对变异株的疫苗改造和升级。
所有作者均声明不存在利益冲突
