回顾性分析1例原发性肾上腺淋巴瘤(PAL)合并垂体空泡蝶鞍患者的临床特征及诊治策略。该病例淋巴瘤不典型，血钠低，血ACTH、皮质醇、TSH处于低水平，促性腺激素低，影像学检查示双侧肾上腺增粗及部分性空泡蝶鞍，经肾上腺CT引导下穿刺活检确诊为弥漫大B细胞非霍奇金淋巴瘤。予R-CHOP方案化疗，随访中血钠、肾上腺皮质功能及肾上腺形态均改善。临床上PAL与空泡蝶鞍合并发生少有报道，其激素水平相互影响，容易漏诊、误诊，需提高警惕。
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患者女，60岁。因乏力、纳差3个月余于2014年2月26日入院。患者2013年11月出现乏力、纳差，伴怕冷、头晕、恶心，体重减轻约3 kg，无发热、盗汗，无头痛、腰痛、视野缺损，当地医院查胃镜：慢性浅表性胃炎；电解质：血钠波动在111.2～128.9 mmol/L，血氯下降，余正常；ACTH及皮质醇在正常低限(表1)；性激素：FSH低[2.13 IU/L(正常参考范围：绝经期16.74～113.59，下同)]、LH低[0.65 IU/L(绝经期10.87～58.64)]，催乳素升高[41.73 ng/ml(2.74～19.6)]，雌二醇32 pg/ml(绝经期20～80)，孕酮0.49 ng/ml(绝经期0.08～0.78)，睾酮0.1 ng/ml(0.1～0.75)；甲状腺激素：游离三碘甲酰原氨酸(FT3)正常，游离甲状腺素(FT4)降低[0.44 ng/dl(0.71～1.85)]，促甲状腺素(TSH)偏低[0.57 mIU/L(0.49～4.67)]。予"泼尼松片(强的松)5 mg每日2次、左旋甲状腺素钠片(优甲乐)25 μg每日1次"治疗后症状缓解，血钠升至正常。"优甲乐"应用1周后自行停药。2014年1月起"泼尼松"减量至每日5 mg。
患者化疗前后肾上腺皮质功能变化比较
患者化疗前后肾上腺皮质功能变化比较
| 时间 | UFC(nmol/24 h) | ACTH(pg/ml) | 皮质醇(μg/ml) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 8∶00 | 16∶00 | 24∶00 | 8∶00 | 16∶00 | 24∶00 | ||
| 发病时(外院) | － | 14.0 | 2.2 | 9.0 | 7.56 | 11.56 | 4.87 |
| 停用"泼尼松"7天后(本院) | 190 | 31.1 | 28.8 | 25.6 | 45.60 | 50.10 | 21.60 |
| 化疗3个周期后(本院) | 192 | 45.6 | 28.8 | － | 41.11 | 22.13 | － |
注：UFC：24 h尿游离皮质醇(正常参考范围73～372，下同)；ACTH：促肾上腺皮质激素(8：00: 7.2～63.3)；皮质醇(本院8：00: 17.1～53.6，外院8：00: 6.7～22.6)
既往史：17年前行"右侧乳腺癌根治术"，术后病理不详，未化疗。14年前发现血压高，6年前开始服用"厄贝沙坦氢氯噻嗪片(安博诺)150 mg/12.5 mg每日1次、苯磺酸氨氯地平片(施慧达)2.5 mg每日1次"，血压控制可。1年前体检发现双侧肾上腺增粗。5个月前确诊"冠心病"，行"冠状动脉支架置入术"。无结核病史。
月经生育史：患者13岁月经初潮，月经周期规律，46岁绝经。孕3产1，顺产1女，人工流产2次，无产后大出血病史，育1女，母乳喂养。
体温36.5℃，脉搏75次/分，血压140/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，体重指数24.0 kg/m2，腰围90 cm，体型匀称，皮肤颜色正常，无色素沉着，项背部脂肪稍厚，浅表淋巴结及甲状腺未触及肿大，右侧乳房缺如，左侧乳房正常。心肺及腹部查体正常，神经反射正常。
入院后停用"强的松"，HbA1C 5.6%；血沉40～42 mm/h，C反应蛋白20.41～23.77 mg/L(0～5)；血常规：红细胞3.41×1012/L，血红蛋白96.0 g/L，网织红细胞2.04%，单核细胞1.22×109/L；血生化：血钠133 mmol/L、碱性磷酸酶162 U/L(4～130)、乳酸脱氢酶(LDH)509 U/L(75～245)，余生化指标未见异常；性激素：FSH 2.11 IU/L(绝经期26.72～133.41)、LH 6.51 IU/L(绝经期10.39～64.57)、催乳素32.3 ng/ml(5.18～26.53)，雌二醇38 pg/ml(绝经期<10～28)、孕酮0.46 ng/ml(绝经期<0.1～0.2)、睾酮0.15 ng/ml(0.11～0.57)。甲状腺激素：FT3 4.13 pmol/L(3.8～7)，FT45.7 pmol/L(7.9～18.4)，TSH 1.87 mIU/L(0.34～5.6)。ACTH-皮质醇测定见表1(对应血钠133 mmol/L)。血、尿渗透压、尿常规，肾素、醛固酮、 生长激素及17α-羟孕酮正常， 24 h尿醛固酮、 儿茶酚胺、17-羟类固醇及17-酮类固醇正常。彩超：(1)右侧乳腺切除术后，左侧乳腺未见异常，腋下、锁骨上下淋巴结未见肿大；(2)甲状腺右侧叶低回声结节(TI-RADS分级：4a级)；(3)右肾上腺区低回声结节(大小约25 mm×15 mm)，左肾上腺区可疑低回声结节(大小14 mm×9 mm)。甲状腺穿刺：镜下见中等量滤泡上皮细胞，淋巴细胞和胶质成分，病理诊断：结节性甲状腺肿。垂体MRI：部分性空泡蝶鞍(图1)。胸部CT正常。肾上腺增强CT：两侧肾上腺增粗，均匀强化，腹膜后未见肿大淋巴结(图2A)。CT引导下右侧肾上腺穿刺活检：镜下见圆形异型细胞，免疫组化：Her-2(－)，Syn(－)，CK(－)，EMA(－)，S-100(－)，Ki-67(＋90%)，LCA(＋)，CD56(－)，CD20(＋)，CD3(－)，MelanA(－)，inhibin(－)，PLAP(－)，病理诊断：B细胞性非霍奇金淋巴瘤，形态学倾向弥漫大B细胞淋巴瘤。骨髓穿刺：分类不明细胞占4.5%，细胞胞体较大，核圆形或不规则形，染色质疏松，胞浆量少，染深蓝色，pox阴性。流式细胞学检查未发现表型异常和数量优势细胞群。(18F-FDG)正电子断层显像(PET-CT)：双侧肾上腺、全身骨骼、右侧膈脚及右肾周筋膜局部、右侧腹壁下多发异常高代谢病灶，全身未见异常肿大淋巴结(图3A)。
注：(A)两侧肾上腺增粗，均匀强化；(B)化疗2个周期，肾上腺明显缩小
注：(A)化疗前，双侧肾上腺放射性分布浓聚，SUVmax约21.2；(B)化疗4个周期，双侧肾上腺放射性分布无异常
结合患者症状、体征及辅助检查诊断为：(1)原发性肾上腺弥漫大B细胞淋巴瘤Ⅳ期，IPI-4分，高危型；(2)空泡蝶鞍并腺垂体功能减退症。给予R-CHOP方案(利妥昔单抗500 mg d0＋环磷酰胺1.0 g d1＋表柔比星40 mg d1、30 mg d2＋长春新碱2 mg d1＋强的松60 mg d1-5)化疗。化疗中监测患者血钠、血LDH(表2)、肾上腺形态、肾上腺皮质功能情况，每次随访时间均与前次化疗间隔1个月。CHOP方案共应用6个周期， 利妥昔单抗共应用8个周期。化疗2周期后全腹部CT示肾上腺形态恢复正常(图2B)。化疗3周期后肾上腺皮质功能正常(表1)。化疗4周期后18F-FDG PET-CT示原全身多发代谢活跃灶消失(图3B)，达到完全缓解。随访至2015年2月(治疗结束3个月后)，患者情况良好，复查CT未见明显异常。
患者化疗前后血钠、乳酸脱氢酶变化
患者化疗前后血钠、乳酸脱氢酶变化
| 时间 | 血钠(mmol/L) | 乳酸脱氢酶(U/L) |
|---|---|---|
| 化疗前 | 138 | 509 |
| 化疗1周期 | 142 | 272 |
| 化疗2周期 | 142 | 247 |
| 化疗3周期 | 145 | 265 |
| 化疗4周期 | 145 | 271 |
| 利妥昔单抗巩固2次 | 142.4 | 306 |
| 治疗结束3个月后 | 142.7 | 266 |
注：乳酸脱氢酶正常参考范围75～245
原发性肾上腺淋巴瘤(PAL)为原发性结外淋巴瘤的罕见类型，迄今为止国内外报道约200余例。空泡蝶鞍为各种原因引起鞍隔及垂体窝充盈不足或脑脊液压力升高，导致蛛网膜下腔从鞍隔与垂体柄相接处疝入蝶鞍内，并被脑脊液填充，造成蝶鞍扩大，垂体受压而引起的一系列临床表现。两者同时存在可交织引起相关激素变化，临床症状及实验室检查结果复杂，使诊断难度加大，目前国内外尚未见相关文献报道。
本例患者以继发性低钠血症为首发表现，血ACTH及皮质醇水平偏低，补充糖皮质激素后血钠上升明显，结合患者促性腺激素水平低，FT4水平低而TSH不高，腺垂体功能减退症诊断成立，进而行垂体MRI后发现空泡蝶鞍。研究表明空泡蝶鞍引起垂体受压所致的垂体前后叶功能异常，最常见为高泌乳素血症及生长激素缺乏，其次为继发性性腺功能减退症及继发性甲状腺功能减退症，继发性肾上腺皮质功能减退症的发生率较低[1]。覃舒文等[2]的研究表明，垂体激素水平正常的女性空泡蝶鞍患者血ACTH峰值及反应的曲线下面积明显低于正常人，血LH的达峰时间也明显晚于正常人，说明垂体激素水平正常的空泡蝶鞍患者也可能存在垂体储备功能低下。针对该患者，血钠低时皮质醇及ACTH水平均偏低，肾上腺皮质功能减退明确存在，然而该患者ACTH未低于正常，推断为空泡蝶鞍造成垂体ACTH细胞受损及储备功能低下，而腺垂体残存细胞又使ACTH水平维持在基础分泌水平。需要注意的是，该患者发病时血钠下降明显，因此需考虑到存在原发性肾上腺皮质功能减退的可能，对肾上腺疾病的筛查是避免漏诊、漏治的关键。本例患者同时存在双侧肾上腺病变，双侧肾上腺增粗主要见于肾上腺结核、非ACTH依赖性肾上腺大结节增生、肾上腺恶性肿瘤等。非ACTH依赖性肾上腺大结节增生表现为皮质醇增多症，而该患者皮质醇偏低，与之不符。肾上腺结核和肾上腺恶性肿瘤均可引起原发性肾上腺皮质功能减退，两者间主要依靠病理鉴别。目前认为，CT或超声引导下细针穿刺活检可作为明确肾上腺病变性质的最佳方法。一个针对220例肾上腺肿瘤的多中心研究[3]显示，穿刺活检对肾上腺恶性肿瘤的敏感性高达94.6%，特异性高达95.3%，可避免手术造成的创伤及功能下降。本病例在CT引导下行肾上腺穿刺活检后明确为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
PAL非常罕见，发病原因可能与免疫缺陷，自身免疫病，EB病毒感染等有关。其诊断需要满足以下条件[4]：(1)经病理证实的恶性淋巴瘤累及单侧或双侧肾上腺；(2)既往无淋巴瘤病史；(3)结外器官和淋巴结可有累及，但肿瘤负荷程度低于肾上腺病灶。本病例满足以上条件。
目前PAL的治疗以化疗为主，方案与其所属淋巴瘤类型一致，其中R-CHOP方案为DLBCL治疗的经典方案。近10年随访结果表明，8×R-CHOP治疗使DLBCL患者的总生存时间延长达4.9年。然而，是否对肾上腺肿块行手术切除尚有争议，近期一项关于PAL预后的研究[5]表明，在化疗前行手术治疗患者的生存期并无延长，却加大了肾上腺皮质功能减退的可能性。本例患者治疗上单纯采用R-CHOP方案，随访发现化疗后其血钠水平、肾上腺皮质功能、肾上腺形态及全身高代谢病灶均明显改善，与Serrano等[6]报道的病例治疗效果一致，肯定了化疗对PAL的关键作用，进一步验证了该患者同时存在肾上腺淋巴瘤导致的原发性肾上腺皮质功能减退症，并且此种病因引起的原发性肾上腺功能减退可通过化疗改善。需要指出的是，该患者停用"泼尼松"7天后皮质醇水平较发病时改善明显，考虑原因可能为"强的松"作为化疗药物的一种本身可抑制淋巴细胞DNA的合成、影响其代谢及促进凋亡，因此该患者应用较长时间后对肿瘤产生抑制作用，肾上腺皮质功能继而出现一定程度恢复。
总之，PAL与空泡蝶鞍并发于同一人非常罕见，两者均可引起肾上腺皮质激素水平异常，加大诊断难度，易漏诊、误诊，需提高警惕。本研究通过诊治分析及随访观察，总结病例特点，积累诊疗经验。本病例中，PAL引起的肾上腺皮质功能减退在化疗3个周期后改善，这在以往报道病例中较为少见，可能与以往报道病例多数通过术后确诊或明确诊断后先行手术治疗有关。此外，以往病例报道中合并肾上腺皮质功能减退者预后较差，部分在肿瘤明显缩小后出现中枢神经系统受累，因此，我们将继续对其随访，密切关注患者各项指标变化情况。
