抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性小血管炎(APV)是一种多系统损害的自身免疫性疾病，基本病理改变为坏死性小血管炎，除原发性APV外，药物所致的APV也屡有报道，丙基硫氧嘧啶(PTU)是较常见的药物之一。本例甲状腺功能亢进患者服用PTU导致APV，经治疗后好转。本文旨在提醒广大临床医师，重视APV的发现、诊断和治疗。
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抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，是目前一种用于原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具。ANCA阳性血管炎是一种以肾脏、肺为主要表现的多系统损害的自身免疫性疾病，基本病理改变为坏死性小血管炎，因多数患者ANCA阳性，故又将其称为ANCA阳性小血管炎(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies positive vasculitis, APV)。除原发性APV外，药物所致的APV也屡有报道，PTU是较常见的药物之一。
丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)是目前治疗甲状腺功能亢进最常用的药物之一，其不良反应总体发生率为1%～5%。轻者表现为皮疹、肝功能损害、粒细胞减少，严重少见的不良反应包括APV、粒细胞缺乏症、中毒性肝炎等。据国外文献报道，超过20%服用PTU的甲状腺功能亢进患者可出现血清ANCA阳性，而其中10%～20%可出现小血管炎的临床表现[1]。PTU诱发APV的发病机理尚不完全清楚，Choi等[2]认为其机制可能与甲状腺本身有关，因为甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)与靶抗原髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)在结构上有一定的同源性，且在PTU引起APV患者血清中靶抗原髓过氧化物酶抗体(myeloperoxidase，MPO-ANCA)滴度与TPO抗体(TPOAb)的变化呈平行关系。PTU致APV除能识别靶抗原MPO外，均同时存在识别其他抗原，包括蛋白酶3(protease 3, PR3)、人白细胞弹力蛋白酶、杀菌通透性增高蛋白和乳铁蛋白[3]。Wang等[4]研究表明PTU导致MPO-ANCA可以识别线性抗原MPO相应的抗原分子，MPO的线性抗原分子可能与PTU导致APV密切相关。特别是P和H4碎片可能是重要抗原。
患者，女性，47岁，2009年5月因颈部增粗、手抖、大便次数增加就诊于本院内分泌门诊，甲状腺功能检查提示FT3 9.08 pg/ml(正常值2.01～4.42 pg/ml，下同)上升，FT4 38.02 pg/ml(7.8～14.28 pg/ml)上升，TSH 0.1 μIU/ml(0.27～4.2 μIU/ml)下降，TPOAb>1 000 IU/ml，临床诊断为"原发性甲状腺功能亢进症"，予甲巯咪唑5 mg tid口服，治疗3个月后复查FT3、FT4正常，TSH 0.1 μIU/ml，促甲状腺受体抗体(TRAb)5.6 IU/L，甲巯咪唑改为5 mg qd口服。2012年12月患者因甲状腺功能亢进复发至外院就诊，改为PTU 100 mg Bid口服，甲状腺功能恢复正常后PTU减为50 mg qd。2014年2月患者因出现血尿，伴恶心、乏力、纳差，拟诊为"甲状腺功能亢进，血尿原因待查"收治入院。
入院体格检查：体温36.5℃，血压150/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，心率86次/min，两侧甲状腺Ⅰ°肿大，无触痛，无血管杂音，两肺呼吸音清，无啰音，全腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，肾区无叩击痛，双手细震颤阳性，双下肢无浮肿。
辅助检查：血常规：血红蛋白98 g/L、白细胞3.9×109/L、血沉98 mm/h；尿常规：比重1.009、尿蛋白＋、隐血+++、管型阴性、红细胞221/HP、白细胞8/HP；肾功能：尿素10.8 mmol/L、肌酐221 μmol/L、尿酸0.48 mmol/L；肝功能：白蛋白32 g/L、球蛋白36 g/L、免疫球蛋白IgG 21.05 g/L、免疫球蛋白IgM 3.04 g/L、24 h尿蛋白1 166 mg/24 h；甲状腺功能：FT3 6.5 pg/ml、FT4 16.82 pg/ml、TSH 0.02 μIU/ml；甲状腺超声：甲状腺肿大，回声不均匀伴内部血供丰富。肾、输尿管、膀胱超声：正常。抗双链DNA IgG 384.2 IU/ML，抗肾小球基底膜抗体阴性，P-ANCA 1：1280阳性，PR3 4.7，MPO 209.9，C-ANCA阴性，免疫球蛋白IgG 2 230 mg/dl，于2014年2月25日行肾脏穿刺活检术，病理结果示局灶节段增生性肾小球肾炎伴新月体形成。
PTU引起APV可发生在各年龄阶段，但以成年人多发，女性更常见，发病时间可在服PTU后数天或数年[5]。其临床症状根据受累小血管炎的部位不同，临床表现多样，可累及全身各个系统，其中肾脏为最易受累的器官，多表现为肾炎综合征和急性肾功能不全，临床多有血尿、蛋白尿及水肿等症状。Wan等[6]报告的1例57岁的女性甲状腺功能亢进患者，服用PTU后发现结节性红斑，停用PTU同时予以沙利度胺治疗，症状缓解，但低水平的ANCA滴度持续。Wu等[7]报告中，11例中有4例PTU相关性血管炎患者诊断为红斑狼疮。Kimura等[8]报告1例35岁女性甲状腺功能亢进患者，平时口服甲巯咪唑治疗，但因准备怀孕改用PTU后出现流感症状、咯血和呼吸困难，而其ANCA水平升高，在停用PTU同时予以免疫抑制治疗后临床状况获得改善。Cao等[9]比较了原发性APV及PTU所致的继发性APV，后者症状较轻，预后较好。而Chen等[10]所报道的PTU导致APV肾脏损害病理改变以肾小球肾炎及膜性肾病表现为主，预后欠佳，部分虽然停用PTU，但体内ANCA抗体仍然持续阳性，有部分可恶化为终末期肾病。
本例甲状腺功能亢进患者使用PTU后出现血尿、蛋白尿，肾功能不全，立即行肾穿刺活检，病理结果提示局灶节段增生性肾小球肾炎伴新月体形成，P-ANCA 1：1280阳性，确诊为APV。予以甲强龙120 mg×3 d，CTX 0.8 g/月冲击治疗共5次，后给予强的松50 mg/d逐渐减量至20 mg/d(表1)，血肌酐69 μmol/L恢复正常，血尿好转，24 h尿蛋白464 mg，较前明显下降，抗肾小球基底膜抗体阴性，P-ANCA 1：1280弱阳性，PR3 0，MPO 120.3，C-ANCA阴性，免疫球蛋白IgG 695 mg/dl。目前仍门诊随访中(表1)。
环磷酰胺冲击治疗后尿蛋白、血肌酐、P-ANCA的变化
环磷酰胺冲击治疗后尿蛋白、血肌酐、P-ANCA的变化
| 时间 | 尿蛋白 | 尿蛋白(mg/24 h) | 血肌酐(μmol/L) | P-ANCA | CTX | 激素使用 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2014-3-1 | ++ | 1 181 | 271 | 1：1280阳性 | 0.8 g | 甲强龙120 mg×3 d后改强的松50 mg/d |
| 2014-3-27 | ++ | / | 154 | 1：1280阳性 | 0.8 g | 强的松45 mg/d |
| 2014-4-26 | +++ | / | 72 | 1：1280阳性 | 0.8 g | 强的松40 mg/d |
| 2014-5-29 | ++ | / | 85 | 1：1280弱阳性 | 0.8 g | 强的松35 mg/d |
| 2014-6-28 | ++ | 704 | 64 | 1：1280弱阳性 | － | 强的松30 mg/d |
| 2014-8-5 | ++ | 464 | 69 | － | 0.6 g | 强的松20 mg/d |
注： P-ANCA：P-抗中性粒细胞胞浆抗体
Gao等[11]建议诊断APV还应进一步符合以下几点：(1)血管炎的症状和体征与使用药物具有时间相关性，并且在停用后缓解；(2)血清ANCA阳性，尤其是那些多种抗原阳性的病例；(3)去除其他因素导致的血管炎，特别是感染和恶性肿瘤，还有其他类型的血管炎。该患者使用丙硫氧嘧啶与血管炎发生的时间顺序合理，停用PTU后予以免疫抑制治疗后病情缓解，P-ANCA 1：1280阳性，PR3 4.7，MPO 209.9，C-ANCA阴性，实验室检查排除了感染、肿瘤等因素，提示对该患者丙硫氧嘧啶可能是引起ANCA阳性小血管炎的药物。Graves病甲状腺功能亢进患者使用PTU期间，一旦出现Graves病甲状腺功能亢进临床表现以外的症状，无论服药时间长短，均要除外ANCA相关性血管炎，尤其是TPOAb阳性患者。一旦怀疑应立即停用PTU，根据临床表现、结合抗体滴度及组织活检等明确诊断，并根据脏器受累程度给予适当治疗。如果有肾、肺等重要脏器受累，需使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，若疗效不显可予血液净化治疗，临床症状缓解后不能再次使用PTU以免复发。若Graves病甲状腺功能亢进症状严重应采用放射性131I或甲状腺手术治疗。总之，早期诊断和合理治疗对治愈PTU致APV，改善预后有重要和积极的意义。
