已经报道的胆固醇侧链裂解酶(P450cc)缺陷症均表现为肾上腺皮质功能不全。本文报道了1例以不育为主诉的成人男性极轻型P450cc缺陷症。患者曾因不育就诊于泌尿外科，有双侧睾丸间质细胞瘤手术病史。入住本院内分泌科后进一步病理学分析提示睾丸残余肾上腺瘤，结合患者极高的血浆ACTH、双侧肾上腺增生，诊断为先天性肾上腺皮质增生症。进一步基因筛查发现CYP11A1R353W和CYP11A1P432L复合杂合突变，患者最终确诊为P450cc缺陷症。
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胆固醇侧链裂解酶(P450scc)引起的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)非常罕见，患者均表现为幼年发生的严重肾上腺皮质功能衰竭。本文报道了1例以不育为主诉的成人极轻型P450cc缺陷症。
病史摘要：患者男性，35岁，因"睾丸肿瘤术后2年，发现双侧肾上腺增生"入院。患者3年前因婚后不育就诊，体检发现阴囊肿大，当时无明显不适。实验室检查提示：血清睾酮2.4 μg/L(正常范围1.68～7.81 μg/L，下同)，LH 23.7 IU/L(1.24～8.62)，精液检查提示严重少精症。B超提示：左侧睾丸肿瘤，左侧精索静脉曲张。遂行左侧睾丸及附睾切除术。术后病理发现细胞体积较大，呈多角形，含丰富的嗜酸性细胞质，提示性索间质细胞瘤。术后4个月患者出现右侧睾丸增大。为排除转移性肿瘤行腹部MRI检查，首次发现双侧肾上腺皮质增生。排除肿瘤转移后行右侧睾丸肿块切除，病理提示睾丸间质细胞瘤。第2次手术后患者出现疲劳、乏力、记忆力减退、性欲减低及脱发，遂至本院就诊。追问病史，患者足月剖腹产，否认出生窒息史。否认儿童及青春期快速生长史，否认性早熟史。家中独子，否认家族类似或相似遗传病史。
体格检查：身高172 cm，上部量89 cm，下部量83 cm，指间距166 cm，体重68 kg，血压126/79 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，心率80次/min。神清，精神可，无色素沉着，无发际降低，眉毛无脱落，少量胡须，喉结突出，无乳房增大，未触及结节，心肺体检阴性，双下肢无水肿，无肘外翻，未见"O"型或"X"型腿。腋毛稀疏，阴毛呈倒三角分布，未延长至股内侧，Tanner分期P4G4。左侧睾丸缺如，右侧睾丸容积约3 ml，阴茎长度约6 cm。
患者因不育开始就医，继而发现双侧睾丸肿瘤并行手术治疗，在第2次手术前为排除转移性肿瘤行腹部MRI检查时发现双侧肾上腺皮质增生。不育、睾丸肿瘤与肾上腺双侧增生是否源自同一个病因是需要回答的首要问题。要解决这个问题，首先需要确认睾丸肿瘤的性质。
病理切片重阅：双侧睾丸肿瘤可见大多角形细胞，内含大量嗜酸性胞浆，核分裂象无异常活跃，周围可见致密纤维隔，淋巴细胞聚集及脂色素；未见异性细胞或Reinke晶体。进一步行免疫组化提示：CD56阳性，突触素(Syn)阳性(图1)。病理提示：睾丸残余肾上腺瘤(TART)。
注：A：HE染色；B：突触素免疫组化染色；C：CD56免疫组化染色；D：雄激素受体免疫组化染色
TART是CAH患者并不少见的并发症，是影响CAH男性患者不育的重要原因，而双侧肾上腺增生是CAH患者的典型影像表现。如此，CAH可以解释本例患者的3个主要临床问题：不育、睾丸肿瘤与肾上腺增生。然而患者仅有不育的主诉，否认任何生长发育与肾上腺皮质功能异常，不符合经典CAH的临床表现。因此，我们进一步开展了CAH相关的实验室检查。肾上腺皮质功能：血皮质醇(8 am)11.69 μg/dl(6.7～22.6)、24 h尿皮质醇128.70 μg/dl(21～111)、ACTH 1 067.11 pg/L(12.00～78.00)；性激素：睾酮1.14 ng/ml(1.66～8.11)、游离睾酮(FT)3.38 ng/ml(13.5～71.4)、脱氢表雄酮(DHEAS)302.70 μg/dl(136.2～591.9)、雄烯二酮(AD)0.95 ng/ml(0.30～2.63)、FSH 62.08 mIU/ml(0.9～12)、LH 32.42 mIU/ml(5.16～61.99)；肾上腺类固醇激素合成的中间产物：孕酮0.16 ng/ml(<0.1～0.2)、17-羟孕酮0.50 ng/ml(0.5～2.4)；盐皮质激素：醛固酮137.88 pg/ml(29.4～161.5)、肾素活性8.84 ng·ml－1·h－1(0.1～5.5)；电解质：血钠138 mmol/L(130～147)、血钾3.79 mmol/L(3.5～5.5)。染色体检查为46，XY。肾上腺CT检查：双侧肾上腺增生(图2)。鞍区MR平扫＋增强：垂体形态饱满，高度约9 mm，信号强度与脑灰质相似，垂体前叶增强扫描欠均匀强化，垂体柄向右侧偏移；鞍上池形态无异常，双侧海绵窦结构信号未见明显异常。垂体柄增粗，横径约0.31 cm。患者血浆ACTH水平远高于正常值范围，ACTH兴奋试验相关激素升高不明显(表1)，结合影像学检查，符合CAH的诊断。但基础孕酮与17-羟孕酮水平在正常范围低限，提示酶缺陷在较为上游环节，如类固醇生成快速调节蛋白(StAR)、CYP11A1、细胞色素P450氧化还原酶(POR)及HSD3B2等，但患者临床表型与已报道病例表型不符。为进一步明确诊断，行基因序列分析。
ACTH兴奋试验
ACTH兴奋试验
| 指标 | 血皮质醇8 am(μg/dl) | 孕酮(ng/ml) | 17-羟孕酮(ng/ml) | 脱氢表雄酮(μg/dl) | 雄烯二酮(ng/ml) |
|---|---|---|---|---|---|
| 基础 | 8.95 | 0.24 | 0.72 | 211.2 | 0.91 |
| 兴奋后 | 10.37 | 0.28 | 0.83 | 241.9 | 1.17 |
注：箭头所指为双侧增生的肾上腺
针对StAR、CYP11A1、POR及HSD3B2外显子区进行PCR-Sanger测序分析，发现患者CYP11A1基因存在c.1057C>T/p.R353W c．1295C>T/p.P432L杂合突变(图3)，POR基因存在c.1395C>T/p.A503V杂合突变。家系调查发现患者父亲存在POR基因p.A503V及CYP11A1基因p.R353W突变。患者母亲存在CYP11A1基因p.P432L突变(图3)。p.R353W突变于2002年被Katsumata等[1]首次报道，并经功能学实验验证该突变可导致P450scc活性减少约81%。p.P432L突变未见引起P450scc缺陷的报道，经Mutation taster软件预测为致病突变。由此推测该患者是由CYP11A1复合杂合突变引起的胆固醇侧链裂解酶缺陷症。诊断：先天性肾上腺皮质增生症P450scc缺陷(非经典型)。
诊疗经过：患者给予地塞米松0.375 mg qd口服治疗。最后一次复诊是2016年3月9日，患者感觉良好，ACTH水平明显降低至41.64 pg/ml，仍未生育。
P450scc由CYP11A1基因编码，主要功能为在线粒体膜上将胆固醇转化为孕烯醇酮，该反应为类固醇合成起始的限速步骤[2]。P450scc缺陷导致所有类固醇激素，包括糖、盐皮质激素及性激素合成障碍[3]。本文报道了1例基因诊断明确的极轻型P450scc缺陷男性患者[4]。患者在35岁时以不育为主诉就诊，激素检查提示血清皮质醇与醛固酮水平正常，ACTH升高同时伴有双侧肾上腺增生。不同于此前报道的19例，该患者无肾上腺皮质功能衰竭或相关激素减少的临床表现，而以不育、TART及双侧肾上腺增生为主要临床表现。为解释本例患者的特殊性，我们对蛋白结构进行了预测，结果提示：CYP11A1R353W突变对蛋白质结构影响较大，而CYP11A1P432L突变导致侧链苯环丢失，但对整体蛋白质结构影响较小。推测本例患者之所以临床表型极度轻微，是因为CYP11A1P432L突变可能保留了大部分的酶活性，远高于已经报道的19例患者的酶活性。本例报道拓展了我们对于P450scc缺陷的认识，除经典型的肾上腺功能衰竭、失盐和性发育异常表现外，轻型患者可仅表现为不育。
CAH患者在长期高浓度ACTH的作用下，睾丸残余肾上腺细胞可以增生变成良性结节，即TART[5]。对于睾丸肿瘤，尤其是双侧肿瘤，一定要排除TART。虽然TART与睾丸间质细胞瘤(leydig cell tumors，LCT)在形态、组织学、细胞学方面基本相似，难以鉴别，但TART具有CAH的相关临床表现，组织切片上无Renike结晶[6,7]。本例患者因为缺乏CAH的典型临床表现，2次睾丸肿瘤切除术后均诊断为LCT。因而在双侧睾丸肿物无典型CAH表现时要考虑到轻型CAH的情况。另外，目前几乎所有的TART均发生于21-羟化酶缺陷[8]，即使在不典型患者，仔细追问病史，幼年时期几乎均有生长过速的经历。本例为首例以男性不育为唯一临床主诉的P450scc缺陷合并TART的报道。
TART是睾丸内肾上腺残余细胞的良性增生结节，不属真正意义上的肿瘤，因而不会影响患者的生存率，但TART是影响男性CAH患者不育的重要原因[9]。坚持激素替代治疗，多数Ⅱ期与Ⅲ期TART会缩小甚至消失，但Ⅳ期TART因为纤维化需行外科治疗，切除TART能阻止睾丸实质受到进一步压迫，恢复激素替代治疗的敏感性[10]。
