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患者，女，20岁，主诉：发现腰背部血管瘤20年，骨骼畸形12年。
患者为第1胎第1产，足月顺产，出生体重3.1 kg，身长不详。出生时发现右腰背部软组织包块，5岁外院曾行手术，因出血量大，肿物未切除，术后诊为血管瘤。8岁时患者出现步态摇摆，逐渐出现脊柱侧弯、身高增长缓慢。14岁时外院骨骼X线和MRI检查示"全脊柱、骨盆畸形" 。近年来，患者骨畸形、乏力进行性加重，平地行走200 m即出现胸闷、憋气。病程中否认全身骨痛、骨折史，近4年身高变矮4 cm；无口干、多饮、多尿，无血尿和尿中排石；无咳嗽、胸痛，无发热、皮疹、关节肿痛。既往史：3岁时诊为"结核性胸膜炎、胸腔积液" ，抗痨治疗1个半月好转。父母非近亲婚配，家族否认类似病史。体格检查：血压120/85 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，心率104次/min，身高135 cm，步态摇摆，右腰部见约3 cm×15 cm、4 cm×10cm暗红色皮疹。脊柱严重侧弯、后凸畸形，盆骨右旋前畸形，胸骨、脊柱、骨盆压痛(－)；双下肢肌力3～4级(图1)。辅助检查：血尿常规、肝肾功、血沉、血气分析正常；血钙2.19 mmol/L、血磷1.49 mmol/L、碱性磷酸酶(ALP)53 U/L；25-(OH)维生素D 23.4 ng/ml，β-Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(CTX) 0.519 ng/ml，甲状旁腺素(PTH) 28.3 pg/ml；24 h尿钙2.96 mmol/24 h；甲状腺功能、性腺激素、血免疫固定电泳和肿瘤标志物均正常；多项免疫指标正常(表1)。骨骼X线片：严重脊柱、骨盆畸形，胸廓塌陷、心肺受压；椎体、髂骨、双股骨多发囊状骨质破坏，严重骨质疏松(图2)。脊柱增强MRI：除骨畸形外，L1、L4、L5椎体血管瘤及皮下血管瘤，未见脊髓受压(图3A～C)。骨扫描：脊柱侧弯、骨盆畸形，放射性摄取不均(图3D)。肝血流血池断层显像：右腰部皮下血管瘤，右肩部放射性摄取稍增高(图3E、图3F)。体表超声：右腰部软组织内实性包块(10 cm×25 cm×3.6 cm)，内见粗大血管及散在条状血流信号；右肩部软组织内未见明确包块。超声心动图未见异常。
本例患者血尿生化指标及正常参考值范围
本例患者血尿生化指标及正常参考值范围
| 指标 | 结果 | 参考范围 |
|---|---|---|
| 丙氨酸转氨酶(U/L) | 16 | 9-50 |
| 白蛋白(g/L) | 45 | 35-52 |
| 肌酐(μmol/L) | 39 | 45-84 |
| 血沉(mm/h) | 5 | 0-20 |
| 血气pH/cHCO3-(mmol/L) | 7.433/24.6 | 7.35-7.45/22.0-27.0 |
| 血钙(mmol/L) | 2.19 | 2.13-2.70 |
| 血磷(mmol/L) | 1.49 | 0.81-1.45 |
| 碱性磷酸酶(U/L) | 53 | 50-135 |
| 血游离钙 | 1.14 | 1.13-1.23 |
| 25-(OH)维生素D(ng/ml) | 23.4 | 20-100 |
| β-CTX(ng/ml) | 0.519 | 0.26-0.512 |
| PTH(pg/ml) | 28.3 | 12.00-65.0 |
| 24 h尿钙(mmol/24 h) | 2.96 | 2.50-8.75 |
| 24 h尿磷(mmol/24 h) | 8.10 | 22.58-45.16 |
| TSH(mIU/L) | 3.936 | 0.38-4.34 |
| FT3(pg/ml) | 4.21 | 1.80-4.10 |
| FT4(ng/dl) | 1.510 | 0.81-1.89 |
| LH(U/L) | 9.87 | 2.12-10.89 |
| FSH(U/L) | 6.21 | <10 |
| 雌二醇(pg/ml) | 71.00 | 27-122 |
| 睾酮(ng/ml) | 0.45 | 0.10-0.75 |
注：(A、B)身材矮小，脊柱严重侧弯、后凸畸形(白色箭头)，右腰部血管瘤(白色圆圈)；(C)右腰部皮下片状血管瘤和手术瘢痕，局部皮温升高
注：(A～E)治疗前：严重脊柱、骨盆畸形，胸廓塌陷、心肺受压，多椎体、髂骨和双股骨溶骨性病灶，骨皮质变薄，严重骨质疏松；(F～J)治疗6年后：股骨皮质增厚、囊状病灶缩小，余溶骨性病灶未再扩大，但脊柱畸形加重(箭头所示为多部位、囊状骨质溶解破坏)
注：(A、B)脊柱增强MRI：L1、L4、L5椎体血管瘤；(C)皮下血管瘤侵及周围肌肉等软组织；(D)骨显像：脊柱侧弯、骨盆畸形，骨骼放射性摄取不均；(E、F)全身血管红细胞显像：右腰部皮下血管瘤，右肩部放射性摄取稍增高
诊治经过：针对骨溶解，内分泌科给予元素钙(碳酸钙)0.6 g/d、骨化三醇0.25 μg/d治疗；患者于14岁、16岁和20岁分别静脉输注唑来膦酸5 mg/次×3次。首次输液后有发热、肌肉酸痛，持续1天自行缓解，此后未出现类似反应。治疗中，患者血钙、磷、24 h尿钙和肝肾功均在正常范围，骨转换生化指标ALP和β-CTX水平下降(表2)；X线片提示股骨皮质增厚、囊状病灶缩小，椎体和髂骨溶骨性病灶未扩大，尽管脊柱畸形加重，但溶骨性病变稳定(图2F～J)。针对血管瘤，进行了多学科会诊。骨科考虑脊柱矫形风险大、效果差，不建议手术；椎体血管瘤较小，暂不行椎体成形术。放疗科认为患者病情稳定、先不行放疗。皮肤科、血管外科认为皮下血管瘤体积大，术后易复发，建议观察。
本例患者治疗前后血钙、磷和骨转换指标的变化
本例患者治疗前后血钙、磷和骨转换指标的变化
| 时间 | 血钙(mmol/L) | 血磷(mmol/L) | 碱性磷酸酶(U/L) | β-CTX(ng/ml) |
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 2.21 | 1.75 | 190 | 0.870 |
| 2年 | 2.30 | 1.63 | 132 | 0.760 |
| 6年 | 2.19 | 1.49 | 53 | 0.519 |
本例特点：青年女性，慢性病程；临床表现为自幼出现的皮下血管瘤和进行性加重的骨骼畸形，伴乏力、步态摇摆，无骨痛、骨折；影像学检查示椎体、髂骨、双股骨等多部位囊状骨质溶解破坏，严重脊柱、骨盆畸形和广泛骨血管瘤。生化检查提示骨吸收指标β-CTX轻度升高，血尿钙磷、ALP、PTH等指标正常，多项肿瘤、感染和免疫指标阴性。经钙剂、活性维生素D和唑来膦酸治疗，患者骨溶解病变稳定，骨骼疾病进展得以控制。
本例病情复杂，以多发血管瘤、骨溶解和严重骨骼畸形为主要特点，生化检查提示β-CTX水平升高，X线检查示多发溶骨性病灶，但无新生骨、骨膜反应和骨质膨胀。溶骨性病变的病因较为复杂[1,2]，临床需考虑：(1)以骨吸收增加为特征的代谢性骨病，如原发性甲状旁腺功能亢进症、畸形性骨炎和骨纤维异样增殖症等。患者自幼起病，钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素等骨代谢指标正常，结合特征性影像学表现，代谢性骨病证据不足。(2)恶性肿瘤相关性骨病：患者病程长、一般情况好，血钙磷水平正常，未发现恶性肿瘤病灶，骨扫描无肿瘤骨转移证据。(3)感染及免疫性疾病：患者无发热、关节肿痛等炎性和系统性损害表现，多项感染和免疫指标阴性，不支持炎症性和免疫性骨病。(4)罕见遗传性骨病：如成骨不全症、遗传性多中心性骨溶解等，患者无骨折史，听力和牙本质发育正常，无相应家族史。此外，单纯的血管瘤或淋巴管瘤也可出现骨骼受累，但多表现为弥漫性骨质稀疏或膨胀性骨质破坏，多发生于骨盆和髂骨，且以松质骨破坏为主，周围软组织浸润少见[3]。通过排除诊断，以及深入考虑患者存在的特征性多发骨溶解、骨骼畸形、椎体和皮下广泛血管瘤，考虑大块骨溶解症的诊断较明确。
大块骨溶解症，又名Gorham-Stout病(Gorham-Stout disease, GSD)、鬼怪骨病，是一种以渐进性骨组织溶解破坏为特征的罕见疾病，周围软组织和内脏亦可受累[4]。该病由Jackson于1838年首次描述，至今文献报道200余例[5]。目前认为，GSD属于一类淋巴管瘤或血管瘤源性疾病，致病机制尚不十分明确。有学者认为，骨病变表面异常增殖的内皮细胞可能通过改变局部pH值、机械应力和血流动力学，引起骨吸收增加；骨溶解病灶周围缺乏充分的成骨细胞修复亦可能参与其中[4]。也有学者认为，GSD病变与局部细胞裂解酶活性增加有关[6]。近期研究发现，GSD患者血清和骨病组织中白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)等表达显著增加，上述因子通过影响单核-巨噬细胞系统，促进新生血管增殖、增加破骨细胞分化和破骨细胞活性，引起骨病进展[7,8,9]。
GSD的临床表现异质性较大。该病多于儿童和青年起病，平均诊断年龄为23岁[5]。GSD可有骨痛、骨折、骨畸形、肌肉无力等非特异性症状。一般为多骨病变，以下颌骨、锁骨、肋骨、骨盆、股骨多见，可累及全身骨骼。约25%的患者可出现胸腔和心包积液，进而引起呼吸困难、心肺功能不全[4,5]。此外，GSD常合并软组织血管或淋巴管发育异常：我院报道的12例患者中，4例伴有血管瘤或淋巴管瘤[5]；也有研究显示此比例可高达60%[10]。结合本例临床特点和GSD致病机制，考虑其广泛血管瘤与多发骨溶解的发生发展密切相关。值得关注的是本患者的另一重要临床特征为严重脊柱畸形，目前文献仅报道了30余例GSD累及脊柱的患者，以胸椎受累最常见[11,12]，可引起脊柱畸形、椎体脱位、脊髓受压和乳糜胸。因此，本例患者除随访骨骼异常外，还应观察脊髓压迫症状和心肺功能，警惕肺部感染。
GSD的诊断是基于组织病理学和临床的排除性诊断[13]。骨组织病理可见扩张的内皮样血管增殖，骨组织被纤维组织替代；免疫组化染色多有淋巴管内皮标记物D2-40和LYVE-1、血管内皮标记物CD31和CD34的阳性表达[4,5]。影像学检查对GSD诊断也非常重要。骨骼X线可有片状骨质疏松、骨皮质密度减低、骨溶解等特征性表现；骨扫描可见局部放射性浓聚、分布不均或缺失[14]。此外，本例患者还进行了全身血管红细胞显像，以期明确全身血管瘤分布。但该检查仅显示了皮下软组织的放射性浓聚，这可能与患者骨病变处血管瘤体积较小、血管显像对GSD诊断敏感性不足有关[5]。目前GSD尚缺乏特异性血清生化标志物，但近期研究发现VEGF、PDGF、IL-6、可溶性NF-κB受体活化因子配体(soluble receptor activator for NF-κB ligand, sRANKL)、骨桥蛋白(osteopontin, OPN)等细胞因子，有助于评价病情活动情况[4]。本例患者虽未行骨活检，但临床表现和影像学特征均符合典型GSD，且无遗传性、代谢性、肿瘤性、感染和免疫性疾病证据，提示GSD诊断明确，应予以积极治疗。
目前GSD尚无特效治疗方案，可能有效的措施包括药物、放疗和外科手术。研究表明，双膦酸盐类药物通过抑制骨吸收，可提高骨密度、改善骨质量[15]。我院7例GSD患者接受了双膦酸盐治疗，患者骨溶解病情均得到控制、部分患者骨密度提高[5]。近期国外也总结了6例BPs治疗的GSD患者，随访3个月～17年，病变均未再进展[16]。本例患者接受了强有效的唑来膦酸治疗3次，观察6年，患者耐受性良好，影像学示骨皮质增厚、溶骨性病灶无明显扩大，病情得以控制，但脊柱畸形仍有加重，这可能与患者治疗间断有一定关系。近年来，尚有个案报道提示新型VEGF单抗、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂和部分化疗药物，通过降低VEGF水平、抑制血管生成，可有效控制GSD进展[17,18,19,20,21]。此外，有报道放疗通过抑制血管内皮增殖而减少骨吸收，有效率可达75%，但多用于局部骨破坏合并胸腔积液者。手术治疗适用于骨折、骨畸形或缓解胸腔积液[4]。本例患者病程长，目前已合并严重脊柱畸形、压迫心肺、血管瘤范围大，可能预后不佳[22,23]。
本例具有严重骨畸形、广泛血管瘤、多发骨溶解的典型GSD病例的诊治过程，提示对于不明原因骨溶解的患者，需结合影像学和组织病理学特点，进行深入鉴别诊断，合并淋巴管瘤和血管瘤时，需考虑GSD的可能性。双膦酸盐类药物是治疗GSD骨骼病变的有效手段。但GSD的发病机制和特异性生化标志物仍值得深入探索。
