由于激活棕色/米色脂肪产热具有降低体重和改善代谢的作用，这使其成为多种能量代谢性疾病研究的热点。但根据最新研究，通过增加棕色/米色脂肪产热实现减肥和改善代谢仍存在应用问题。人体中，肥胖导致的棕色脂肪功能障碍使其产热能力明显降低。米色脂肪细胞产热明显低于棕色脂肪。因此，若要达到抗肥胖的作用，需要有足够强度的肾上腺素能刺激以提高棕色脂肪产热，诱导足够大体积的白色脂肪转化为米色脂肪。然而，高强度激活肾上腺素能系统可对心血管系统产生不良反应。另外，过度诱导白色脂肪"米色化"可能会破坏脂肪组织整体稳态而加重外周脂质代谢紊乱。因此，解决棕色/米色脂肪在改善机体代谢实际应用中存在的问题应该是又一新的重要研究领域。
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2016年，《柳叶刀》周刊报道全球肥胖人数从1975年的1.05亿人增加到2014年的6.41亿人。而且，中国肥胖人群高居全球首位[1]。因此，如何防治肥胖及其相关并发症已成为全球医学界极为关注的问题。近5年来，白色脂肪"米色化"成为肥胖及相关代谢异常研究的焦点，大量研究表明促进白色脂肪"米色化"可能是未来治疗肥胖及其并发症的潜在方法[2]。然而，随着认识的深入，研究逐渐发现白色脂肪"米色化"在肥胖治疗中存在实际应用阻碍，甚至可能产生负面作用。
在哺乳动物体内存在白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。其中白色脂肪组织所占比例最大，细胞内有储存大量三酰甘油的单房脂滴和较少的线粒体，可分泌多种脂肪细胞因子参与调节能量代谢。棕色脂肪是机体产热的重要器官，其形成和发育成熟早于白色脂肪。与白色脂肪细胞结构不同，棕色脂肪细胞具有多房脂滴结构和大量线粒体，这些线粒体通过表达大量的解耦联蛋白1(UCP-1)以发挥产热功能。米色脂肪细胞介于白色和棕色脂肪细胞之间。Rosenwald等[3]发现首次寒冷暴露的小鼠腹股沟白色脂肪中出现UCP-1阳性的米色脂肪细胞，其形态类似于棕色脂肪细胞，具有多房结构和丰富的线粒体。而当小鼠回到温暖环境时，这些米色脂肪细胞一部分消失，而存留的另一部分米色脂肪细胞以白色脂肪细胞形式存在，全部细胞的UCP-1表达消失。
随年龄增加，机体白色脂肪体积逐渐增加而棕色脂肪体积减少，成年人仅在肩胛间区、锁骨上、动脉周围和颈部两侧存在少量棕色脂肪组织。对于肥胖机体，这些仅存的少量棕色脂肪组织不足以消耗机体储存的过剩能量，而米色脂肪细胞具有与棕色脂肪相似的产热功能，因此在激活棕色脂肪产热的同时，将白色脂肪细胞转化为米色脂肪成为增加机体能量消耗的重要途径。
目前，研究公认交感神经在激活棕色脂肪产热和诱导"米色化"过程中具有重要作用。来源于交感神经突触囊泡或脂肪组织中巨噬细胞的去甲肾上腺素(NE)可与棕色脂肪细胞表面的β3受体结合，激活细胞内腺苷酸环化酶，通过环磷酸腺苷—蛋白激酶A(cAMP—PKA)通路活化激素敏感脂肪酶、脂滴包被蛋白和三酰甘油脂酶，导致储存在脂滴中的三酰甘油水解为游离脂肪酸(FFA)而释放至外周。所释放的小部分FFA可活化位于线粒体内膜外表面的UCP-1。UCP-1可消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，阻碍三磷酸腺苷(ATP)的形成，使FFA氧化所释放的能量以热能的形式耗散，即通过解耦联作用消耗脂肪而产生热量。同时，激活的PKA可通过磷酸化p38丝裂原活化的蛋白激酶进而激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α，上调产热基因的表达[4]。此外，研究发现，交感神经兴奋时所释放的另一神经递质腺苷也可通过作用于脂肪细胞表面的A2A和A2B受体，加速脂肪分解，A2A受体激活后可诱导小鼠白色脂肪"米色化"[5]。
除上述神经递质的直接作用外，多种生物分子可协同交感神经以激活棕色/米色脂肪产热。如骨形态发生蛋白7和骨形态发生蛋白8B可通过直接刺激交感神经系统，增加皮下脂肪"米色化"[6]。叉头蛋白2可增加脂肪细胞β受体-cAMP-PKA信号通路敏感性，以诱导内脏白色脂肪"米色化"[7]。甲状腺激素和脑源性神经营养因子可作用于中枢，增加交感神经的外周传出信号，促进内脏和皮下白色脂肪"米色化"[8,9]。
基于这些研究结果，激活肾上腺素能系统成为目前提高棕色脂肪产热和诱导"米色化"的最主要方式。然而，研究发现，通过激活肾上腺素能系统增加棕色脂肪产热或诱导白色脂肪"米色化"的途径在实际应用中存在不足之处[10]。
对人体而言，短期寒冷暴露可激活棕色脂肪产热，增加脂肪细胞对葡萄糖的利用率。最新几项研究结果评价了棕色脂肪组织的产热能力，Muzik等[11]测定25名健康受试者的棕色脂肪重量平均值为(59.1±17.5)g，采用氧耗量测定寒冷暴露(15℃，30 min)条件下棕色脂肪组织的产热能力约为15～25 kcal/d，按此速率1年消耗的脂肪最多只有1.3 kg。Janne等[12]测定19名健康受试者的棕色脂肪平均值为(34±22)g，采用PET-CT(18 F-FDG)测得寒冷暴露(17℃±1℃，2 h)时葡萄糖的利用率为(9.1±5.1)μmol·100 g－1·min－1，约为8.5 kcal/d。与这2项研究结果一致，Kirsi等[13]采用PET-CT(18 F-FDG)测定寒冷暴露时(17～19℃，2 h)棕色脂肪组织对葡萄糖的利用率，并对其中1名健康者棕色脂肪的产热能力进行评估，测得该受试者棕色脂肪重量为63 g，其24 h消耗的葡萄糖为11 mmol，即8 kcal/d，每天约为1.14 g脂肪。所不同的是，Kirsi参考Ma等[14]的研究结果，认为棕色脂肪对葡萄糖的利用率只占其总耗能量的10%，由此推断全部激活棕色脂肪，其全年消耗的脂肪总量约为4.1 kg。尽管每年消耗约4 kg脂肪是很可观的，但此数据只来源于1名受试者。而对于不同人体来说，其棕色脂肪组织的总体积不同，并且其产热能力受到性别、年龄、脂肪组织血氧浓度等诸多因素的影响。因此，应重新评估棕色脂肪组织的产热能力。
健康机体的棕色脂肪组织具有丰富的血流供应和肾上腺素能支配系统，细胞内含有足够数量的线粒体，这是其发挥产热功能的结构学基础。细胞内脂滴水解和线粒体FFA氧化是棕色脂肪细胞产热的两大关键步骤。
肥胖时，人体中棕色脂肪组织的体积和产热效能随脂肪堆积和体重指数增加而逐渐降低[15]。与同龄的非肥胖机体相比，肥胖机体棕色脂肪体积明显减少，且血流供应和交感神经支配密度降低。在同等寒冷刺激时，肥胖机体棕色脂肪产热能力明显减弱[16,17]。这种降低的产热效能与脂肪组织中存在的缺氧、炎症反应、内质网应激和氧化应激有关。肥胖时，棕色脂肪组织中毛细血管密度降低，导致棕色脂肪组织缺氧。长期低氧造成棕色脂肪细胞出现氧化应激，上调线粒体自噬和凋亡，造成线粒体数量减少和功能障碍。同时，棕色脂肪组织存在的炎症反应可诱发脂肪细胞内质网应激，两者均可导致脂肪细胞表面β3受体的表达下调，干扰其信号转导通路，降低脂滴表面激素敏感脂肪酶和三酰甘油脂酶的活性，抑制细胞内脂滴水解[18]。脂质分解受限造成的脂滴扩大以及线粒体数量减少，使得棕色脂肪出现"白色化"特点[19]。因此，在肥胖机体中，通过增加棕色脂肪产热改善代谢的前提条件是改善棕色脂肪组织中低氧状态，减少炎症反应、内质网应激和氧化应激，恢复其正常产热的结构和功能基础。
UCP-1在棕色或米色脂肪细胞产热过程中起关键作用，因此被认为是反映棕色脂肪产热或白色脂肪"米色化"的标志。研究发现，寒冷暴露诱导的米色脂肪细胞UCP-1 mRNA表达较非寒冷暴露时升高150～200倍[20,21]。然而，如此高倍增长的UCP-1 mRNA并不是因为其实际表达水平上调，而是因为白色脂肪细胞本身UCP-1 mRNA基线表达水平就很低。通过测定UCP-1蛋白水平，米色脂肪细胞的实际产热能力却只是棕色脂肪细胞产热能力的10%～20%。米色脂肪中线粒体数量最多为棕色脂肪的30%[20,21,22]。因此，单就米色脂肪细胞的产热能力而言，其远不如经典棕色脂肪细胞。但值得考虑的是，米色脂肪细胞由白色脂肪细胞转化而来，因此，从理论上讲，米色脂肪具有足够庞大的储备体积。若通过有效的途径将足够多的白色脂肪转化为米色脂肪，所转化的米色脂肪组织的产热效能可等同于经典棕色脂肪组织。
尽管β3受体激动剂被认为是诱导白色脂肪"米色化"最切实可行的办法[6]。但由于人体脂肪细胞中β3受体数量表达相对较少，低剂量的β3受体激动剂不足以激活棕色脂肪产热和诱导白色脂肪"米色化"[23]。因此，对于肥胖机体而言，若通过诱导白色脂肪"米色化"而达到消耗大量脂肪的目的，需要更大剂量的β3受体激动剂以提高机体交感神经系统兴奋性。在恶病质、严重烧伤或嗜铬细胞瘤的患者中已观察到这种现象，这些患者由于长期处于应激状态，机体交感神经系统兴奋性明显提高，使得机体大量的白色脂肪组织出现"米色化"[24]。然而，由于β3受体不仅存在于脂肪组织中，也存在于心血管系统，特异性相对较低的β3受体激动剂可因过度兴奋交感神经而引起血压升高、增加心率和心肌耗氧量，产生较大不良反应，尤其对患有心肺疾病的患者可造成严重的不良后果[25]。鉴于此种应用问题，开发具有脂肪组织靶向性的高选择性β3受体激动剂或借鉴靶向纳米颗粒给药技术可能有效诱导足够数量的白色脂肪"米色化"[26,27]。此外，应探索非肾上腺素能途径如成纤维细胞生长因子21、鸢尾素等在诱导白色脂肪"米色化"中的应用[28]。
Bartelt等[29]证明短期寒冷暴露(4℃，4h和24h)可通过激活棕色脂肪产热而降低饮食诱导肥胖小鼠及载脂蛋白(Apo)A5－/－小鼠血清中三酰甘油水平。因此，激活棕色/米色脂肪细胞产热成为改善机体脂质代谢的新途径。然而，最新研究表明白色脂肪"米色化"并非完全有利于改善机体代谢，过度的激活棕色/米色脂肪产热可能产生不良后果。在肿瘤或严重烧伤的患者中，过度激活的棕色或米色脂肪产热会使机体长期处于高代谢状态。这种高代谢一方面除消耗大量脂肪外，还消耗大量的蛋白质，造成机体营养物质大量流失，加重恶病质[30,31]。另一方面脂质过度分解可导致脂肪细胞外异位脂质沉积[32]。
利用ApoE－/－和低密度脂蛋白受体(LDLR)－/－血脂紊乱小鼠模型，Dong等[33]证明长期寒冷刺激(4℃，4周和8周)可诱导ApoE－/－和LDLR－/－小鼠白色脂肪"米色化"，减轻体重。但同时，冷刺激可加速脂肪分解，升高ApoE－/－和LDLR－/－小鼠血浆中极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，促进动脉斑块的生长，增加斑块易损性。虽然，β3受体激动剂可诱导处于30℃条件的ApoE－/－小鼠白色脂肪出现"米色化"，但β3受体激动剂可升高小鼠血中总胆固醇和LDL-C水平，促进斑块生长，增加斑块易损性。相反，当给予4℃小鼠β3受体抑制剂后，可抑制冷刺激引起的小鼠血浆总胆固醇和LDL-C升高，抑制斑块形成。进一步在ApoE－/－小鼠背景下敲除UCP-1，发现UCP-1敲除的ApoE－/－小鼠血中胆固醇水平和动脉斑块面积低于未敲除的ApoE－/－小鼠。脂联素治疗可通过抑制UCP-1的表达而对抗动脉硬化斑块形成。这些研究结果表明长期冷刺激或给予β3受体激动剂虽可诱导白色脂肪"米色化"，但可升高血脂水平，加速动脉斑块形成。在人体中，研究也发现经典棕色脂肪细胞氧化过程只消耗细胞内的FFA，而对于血浆中FFA的利用程度很小[34]。而且，16℃寒冷暴露2d后可使血脂水平较寒冷暴露升高[33]，这进一步支持动物实验的研究结论。由此可见，长期或过度刺激棕色脂肪产热或诱导米色化并非完全有利于改善机体代谢，某种情况下可能会加重机体脂质代谢紊乱。
人体中，适当的脂肪组织扩充是应对肥胖时机体能量过剩的一种代偿性保护机制，可储存过剩的脂质物质以避免异位脂质沉积对其他器官组织产生脂毒性。寒冷暴露或给予β3受体激动剂可通过兴奋交感神经来刺激棕色或米色脂肪产热，增加脂肪分解。但此过程过多脂质分解可使FFA向脂肪细胞外释放[35,36]。Yann等[37]的研究证明高脂饲养的C57BL/6J小鼠经间断寒冷暴露(4℃，4周，每周3次，每次持续4 h或8 h)后，其血清中FFA水平升高，而葡萄糖、三酰甘油、胆固醇水平均未改变。并且升高的FFA水平与白色脂肪组织的脂解和释放增加有关。因此，笔者认为在诱导白色脂肪"米色化"过程中，应维持脂肪组织中脂质合成储存和分解利用两者之间的平衡关系，防止脂质过度分解而储存不足产生的异位脂质沉积。
通过对以上问题的分析可知尽管棕色/米色脂肪是治疗肥胖及改善能量代谢的主流方向，但仍存在较多需要研究的问题：(1)寻找更为精确的指标和方法以重新评估人体中棕色/米色脂肪组织的产热能力，明确其在防治肥胖及改善能量代谢中的作用。(2)探索肥胖导致棕色脂肪功能障碍的分子机制，寻找恢复棕色脂肪组织正常产热功能的治疗方法，如增加肥胖机体棕色脂肪组织血氧弥散，减轻肥胖导致的棕色脂肪功能障碍。(3)开发具有脂肪组织靶向性的高选择性β3受体激动剂或其他非交感神经途径，在有效提高棕色脂肪产热能力和诱导足够数量的白色脂肪"米色化"的同时，最大限度降低不良反应。(4)根据体重调定点理论，高耗能状态下，人体出于自身的保护机制，会通过增加进食量来维持体重稳定。研究也发现长期寒冷暴露或给予β3受体激动剂虽可增加机体耗能，但可因进食量增加而未能降低体重[37]。因此，在长期增加棕色/米色脂肪耗能的同时，应兼顾抑制能量摄入。(5)长期增加棕色/米色脂肪产热可使机体处于慢性高代谢状态，这种高代谢状态不仅增加营养物质的消耗，还会升高体温而引起全身耗氧量增加。因此，研究除关注棕色/米色脂肪降低体重和改善代谢作用外，还应关注其对人体整个生命活动的影响，避免长期高代谢产生的不利作用。(6)白色脂肪可对机体起到保护作用，其储存脂质的作用一方面可减少异位脂质沉积对外周组织器官产生的脂毒性。另一方面，在病理情况下脂肪组织提供的能量储备可减轻对机体重要脏器的消耗。近年来所提到的"肥胖悖论"也支持这种观点[38]。因此，在诱导"米色化"过程中，应寻找脂肪利用和储存的最佳平衡点，既能实现脂肪的最大消耗量又能维持脂肪最佳储备状态。对于上述问题进行深入研究，可优化棕色/米色脂肪细胞在治疗肥胖及相关代谢性疾病中的作用和意义。
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