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• 内分泌疾病管理继续教育 •
14-3-3蛋白与脂代谢的研究进展
中华内分泌代谢杂志, 2017,33(12) : 1093-1096. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.12.019
摘要

酪氨酸3-加单氧酶/色氨酸5-加单氧酶激活蛋白(14-3-3蛋白)家族是真核细胞中普遍存在、高度保守的酸性蛋白家族，作为一种新型衔接蛋白可与细胞中多种蛋白相互作用参与细胞的多种调节过程，如细胞凋亡、代谢。近年来很多研究发现14-3-3蛋白与许多与脂代谢相关蛋白质相关联，可作为脂代谢紊乱疾病治疗的新靶点。本文主要简述了14-3-3蛋白家族在脂代谢及脂代谢相关疾病中发挥的作用。

引用本文: 刘梦丹, 祝超瑜, 魏丽. 14-3-3蛋白与脂代谢的研究进展 [J] . 中华内分泌代谢杂志,2017,33 (12): 1093-1096. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2017.12.019
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1967年Moore和Perez从牛脑组织中提取的神经元蛋白中发现了一组可溶性同源/异源二聚体蛋白质，并将这组蛋白家族命名为14-3-3蛋白[1]。14-3-3蛋白又称酪氨酸3-加单氧酶/色氨酸5-加单氧酶激活蛋白，是一种典型的胞浆蛋白。该蛋白是在真核细胞中普遍存在、高度保守的酸性蛋白家族，分子量在28～33 kD之间[2]。许多生物表达14-3-3蛋白的多种亚型。在低等真核生物如酵母只包含两个14-3-3基因，高等真核生物中有多达15种14-3-3基因，在哺乳动物中存在7个亚型(β、γ、ε、ζ、η、σ、τ)[3,4]。14-3-3蛋白具有广泛的组织特异性，在脑、肺、肝脏、心脏等几乎所有的组织中均有分布[5]。

14-3-3作为一种新型连接因子或衔接蛋白，能够自由地往返穿梭于胞质和胞核之间[6]。该蛋白可与细胞中多种蛋白相互作用参与细胞的多种调节过程，如细胞凋亡、代谢、基因表达的转录调控和DNA损伤响应等[7]。翻译后修饰影响14-3-3蛋白各亚型的靶蛋白和特异性[8]。14-3-3蛋白多以二聚体形式发挥作用，但最近的研究表明14-3-3单体也有功能[9]。14-3-3ε-sv是14-3-3ε的单体形式，缺乏编码N-末端二聚化结构域的外显子，但其与完整的14-3-3ε具有相同功能，能够促进细胞存活[10]。Yaffe等[11]和Rittinger等[12]证实了与14-3-3结合最理想的特异性基序为RSxpSxP，pS代表磷酸丝氨酸，x代表任一氨基酸残基。尽管14-3-3蛋白与多数配体结合基序依赖磷酸丝氨酸/苏氨酸，该蛋白也可与一些非磷酸化配体相结合[13]。

一、14-3-3蛋白与脂合成

以往实验利用糖尿病性心肌病动物模型表明14-3-3η蛋白对心脏具有细胞保护作用。Sreedhar等[14]对14-3-3η功能缺失的突变小鼠(DN14-3-3)及野生鼠进行12周的高脂喂养，发现DN14-3-3小鼠血中三酰甘油(TG)、总胆固醇、低密度脂蛋白较野生小鼠均增高，心脏中与脂合成相关的分子标记如固醇调节元件结合蛋白(SREBP)表达也增高。这表明14-3-3η蛋白对调节机体及心肌脂肪酸代谢有一定的作用。

利用油酸诱导HepG2细胞脂肪变，过表达14-3-3β的HepG2细胞内TG积聚增加，而过表达14-3-3γ则结果相反。14-3-3β和γ可竞争性的结合过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)γ2的273位丝氨酸磷酸化位点调节肝细胞的脂合成。14-3-3β提高PPARγ2的转录活性并增强PPARγ2靶基因SREBP-1c、SCD-1、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、FABP和FAT/CD36的表达水平，这些靶基因参与脂肪合成和脂类运输。这些研究表明，14-3-3β和γ通过调控PPARγ2参与肝脏脂质代谢。14-3-3β和γ有望作为靶分子治疗非酒精性脂肪肝[15]。

利用siRNA干扰3T3-L1细胞中14-3-3β的表达，3T3-L1细胞分化过程中总脂质含量降低，脂肪合成标记物葡萄糖转运蛋白4(Glut4)和低密度脂蛋白受体(LDLR)表达明显降低，而脂肪合成相关转录因子PPARγ和CCAAT-增强子结合蛋白(C/EBP)α不受影响。该结果表明，14-3-3β可能作为一个中继站和支架带来额外相互作用蛋白参与前脂肪细胞的分化、生成脂肪过程。Seipin通过抑制非脂肪组织中脂滴的形成和促进脂肪组织中脂滴的形成而调节脂平衡[16]。研究发现seipin可感受营养过剩，进而在胞质中促进其N和C末端与14-3-3β结合，招募丝切蛋白-1(cofilin-1)将信号传递至下游信号分子，重塑肌动蛋白细胞骨架的形成和脂肪细胞扩张，促进脂肪生成[17,18]。上述脂肪生成过程中，14-3-3β发挥着重要的支架作用。

Lim等[19]研究发现全基因敲除14-3-3ζ KO小鼠自出生起体重较野生小鼠体重降低，主要表现为内脏脂肪组织减少。14-3-3ζ过表达转基因小鼠则表现为相反的表型：普食和高脂喂养条件下体重均高于野生小鼠，脂合成相关因子脂肪酸合成酶(FAS)、SREBP-1c和ACC转录水平降低。利用14-3-3ζ抑制剂抑制3T3-L1前脂肪细胞14-3-3ζ蛋白表达，随着抑制剂浓度增高，脂滴逐渐减少，脂肪细胞分化过程中脂肪形成的关键转录调节因子C/EBP-α、PPARγ和叉头转录因子FOXO(FOXO)1的表达均明显降低。提示，14-3-3ζ蛋白对于脂肪细胞的分化具有重要作用。该团队进一步研究发现在脂肪细胞分化诱导前期14-3-3ζ是脂肪细胞分化关键的上游调节因子，通过抑制Gli3蛋白抑制Cdkn1b/p27Kip1的表达，p27kip1抑制小鼠前脂肪细胞由G1到S期的转化。该过程中14-3-3ζ对于Gli3和p27kip1的适当表达及胚胎时期原始脂肪细胞发展为出生后的功能性前体脂肪细胞至关重要。在之后的分化的阶段，14-3-3ζ稳定并促进C/EBP-δ移位到细胞核内，诱导脂肪细胞分化的关键转录因子PPARγ和C/EBP-α的表达。通过14-3-3ζ过表达转基因小鼠的表型发现，单一过表达14-3-3ζ便可导致小鼠的肥胖。可见14-3-3ζ对机体脂代谢发挥着重要作用，14-3-3ζ有望成为治疗脂代谢紊乱疾病的靶分子。

碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)作为糖应答的转录调节因子，在机体糖过剩时，在肝脏中将过剩的糖转换为脂质储存发挥至关重要的作用。其靶基因包括脂合成相关基因如FAS、ACC。ChREBP的作用主要通过其磷酸化状态决定的亚细胞定位调节。ChREBP去磷酸化入核与目的基因结合发挥转录活性，反之出核处于失活状态。Nakagawa等[20]和Sakiyama等[21]研究发现低糖状态时，酮体升高并作为信使促使ChREBP磷酸化，14-3-3蛋白可与核转运蛋白α竞争性结合ChREBP N端1-251残基，促进ChREBP与目的基因解离，由细胞核转运至细胞质，从而减少脂肪合成[20,21]。因此，14-3-3蛋白通过调节ChREBP的功能状态减少脂肪合成。

利用3T3-L1脂肪细胞研究发现，过表达14-3-3与Lipin-1富含丝氨酸区域相互作用，促进Lipin-1在细胞质的定位。Lipin-1具有磷脂酸磷酸酶(PAP)活性，主要在细胞质中具有活性，为转化为TG的直接前体二酰基甘油磷脂所必须，在TG的合成中发挥至关重要的作用[22]。

Hausser等[23]研究发现抑制14-3-3τ表达(DN-14-3-3τ)的HEK293细胞，高尔基体的脂质激酶磷脂酰肌醇-4-激酶-Ⅲβ(PI4KⅢβ)Ser294磷酸化水平大大降低。PI4KⅢβ的Ser294磷酸化则具有活性，反之则失活。14-3-3τ与PI4KⅢβ磷酸化的Ser294结合，保护该位点不被磷酸酶降解，维持磷脂酰肌醇4-磷酸盐[PtdIns(4)P]的活性，保持PtdIns(4)P的持续产生。

本研究组前期在稳定转染14-3-3β蛋白和胰升糖素受体(GCGR)的CHO细胞和HepG2细胞中通过免疫共沉淀的方法首次证明了14-3-3β蛋白与GCGR蛋白的结合[24]。在hepG2细胞中过表达14-3-3β蛋白，促进胰升糖素降低细胞中TG含量和脂合成关键酶ACC和FAS。14-3-3β KO小鼠肝脏组织的FAS、ACC表达明显升高。研究提示14-3-3β蛋白协助胰升糖素调节肝细胞的TG的合成。

二、14-3-3蛋白与脂分解

在线虫食物持续匮乏期，AMPK磷酸化使脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)与14-3-3蛋白结合的位点暴露，同时促进ATGL产生更多ATGL与14-3-3蛋白的结合基序，ATGL与14-3-3线虫同源蛋白PAR-5结合导致ATGL从脂滴解离封存，继而被蛋白酶体降解，从而抑制脂肪分解，减少能量消耗[25]。

磷酸二酯酶(PDE)-3B位于脂肪细胞，胰岛素介导磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)磷酸化PDE3B使之具有活性，从而发挥抗脂肪分解作用。Onuma等[26]证实在体内外PDE3B和14-3-3β均可结合，胰岛素增强其结合。而PI3K的抑制剂阻断PDE3B和14-3-3β的相互结合，因此PI3-K对于二者的结合是必须的。胰岛素受体底物-1(IRS-1)也可与14-3-3β结合，Kosaki等[27]用3T3L1脂肪细胞采用序贯免疫沉淀方法，先后用抗14-3-3和抗IRS-1抗体制备14-3-3β-IRS-1-PI3K和IRS-1-PI3K复合物，发现前者(14-3-3β-IRS-1-PI3K)PI3K的特定活性约是后者(IRS-1-PI3K)的一半。这表明14-3-3β蛋白与IRS-1结合抑制胰岛素激活的脂质激酶PI3K活性。14-3-3β在胰岛素介导的PDE3B的作用中可能发挥着支架蛋白的作用，参与调节胰岛素介导的抗脂质分解作用。

三、14-3-3蛋白与脂转运

RdgBβ为肌醇磷脂转移蛋白(PITP)家族成员之一。在细胞质中，同型二聚体14-3-3蛋白与RdgBβC端Ser274和Ser299结合，保持RdgB的非活性状态并增加其稳定性。RdgBβ去磷酸化后与14-3-3解离恢复活性。膜蛋白ATRAP可募集活化的RdgBβ至细胞膜，RdgBβ的C端形成疏水孔实现脂质的进出，调节脂质在体内的再分布[28,29]。可见，14-3-3蛋白通过调控RdgBβ的活性状态参与脂质转运的调节。

MLN64是一种位于细胞晚期内体和质膜的膜蛋白，介导胆固醇从内体膜向质膜和线粒体膜的转运。Liapis等[30]发现14-3-3可与MLN64 C端的类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)相关的脂质转移(START)结构域通过非磷酸化依赖的形式结合，促进MLN64由质膜向内体的转移。用14-3-3蛋白拮抗剂阻断二者的结合，则MLN64向内体的转移受到抑制，细胞内胆固醇堆积增加。

四、脂代谢对14-3-3蛋白表达的影响

高脂饮食诱导雄性大鼠发生胰岛素抵抗，血胆固醇、TG均明显升高，大鼠脑皮质YWHAH(14-3-3η)和YWHAQ(14-3-3θ)明显降低，14-3-3θ在海马区明显升高[31]。分别对肥胖患者和非肥胖者的皮下脂肪组织及内脏脂肪组织进行蛋白质组学分析，发现肥胖患者脂肪组织14-3-3γ表达均增高。研究表明，14-3-3γ可能参与了人类肥胖的发展[32,33]。

本研究组发现油酸诱导hepG2细胞脂肪变，14-3-3β蛋白含量降低。ob/ob小鼠肝脏组织14-3-3β蛋白表达水平也明显下降。

五、14-3-3蛋白对脂代谢相关疾病的间接影响

Noonan综合征常伴多脏器系统受累，可表现为脂代谢的异常。目前认为，Noonan综合征的发病与丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路(Ras-RAF-MAPK)上调相关[34]。14-3-3蛋白可与c-RAF的N端pSer259结合，竞争性抑制c-RAF与Ras结合，并保护c-RAF的pSer259不被磷酸酶水解，从而阻断Ras对c-RAF的活化作用，下调Ras-RAF-MAPK信号活性。Manuela Molzan等人发现，Noonan综合征中c-RAF Ser259周围的突变导致c-RAF与14-3-3蛋白结合受损，促进Ras对c-RAF的招募、结合，Ras-RAF-MAPK通路活性上调[35,36]。因此，14-3-3蛋白对Noonan综合征的发病机制具有重要作用。Molzan等[36]通过对14-3-3蛋白与c-RAF接触界面的研究提出，有望根据二者结合的结构特点找到一个小分子物质稳定14-3-3/c-RAF复合物，则会为Noonan综合征的治疗提供新的方法。

利用p38 MAPK、RAF的抑制剂和Ras siRNA处理HepG2细胞使非典型性血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)表达明显下降，表明Ras-RAF-MAPK通路介导ANGPTL8的转录[37]。上述14-3-3蛋白可通过c-RAF下调Ras-RAF-MAPK通路活性，引起ANGPTL8的表达下调。ANGPTL8通过下调ATGL的表达减少TG的水解[37]。ob/ob、db/db小鼠和1型糖尿病患者中ANGPTL8表达均明显升高，饱食状态下ANGPTL8－/－小鼠血中TG较低[37,38]。14-3-3蛋白可以通过Ras-RAF-MAPK通路和ANGPTL8间接参与糖尿病的脂代谢调节。

获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者可发生相关的胰岛素抵抗等并发症。既往研究表明14-3-3蛋白通过人类免疫缺陷病毒(HIV)1型辅助蛋白VPR和FOXO参与该并发症的形成。VPR决定14-3-3蛋白与靶磷酸肽的结合活性。VPR通过抑制14-3-3和FOXO结合活性，抑制胰岛素或其下游Akt诱导的FOXO向细胞质的易位和失活，FOXO在细胞核内与糖异生相关靶基因的启动子结合，激活磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、胰岛素生长因子结合蛋白1和葡萄糖6磷酸酶，引起胰岛素抵抗[39,40]。在FOXO腺病毒注射小鼠中，肝脏内TG增加且脂肪酸氧化减少，出现脂肪肝[41]。14-3-3蛋白参与VPR诱导的AIDS患者的胰岛素抵抗[39,40]。

在慢性丙型肝炎患者中，慢性丙型肝炎病毒(HCV)核心蛋白对FOXO1的调节发挥着与VPR相似的作用。利用14-3-3蛋白特异性抗体进行免疫共沉淀，转染了HCV核心蛋白的细胞裂解液沉淀物中无法检测到磷酸化FOXO1(p-FOXO1)，而对照组可检测到p-FOXO1(Ser256)。利用FOXO1抗体时，转染了HCV核心蛋白的细胞裂解液沉淀物中也不能检测到14-3-3蛋白。提示HCV核心蛋白与14-3-3蛋白的结合干扰了14-3-3-p-FOXO1的结合，从而干扰胰岛素介导的FOXO1从细胞核向细胞质的转位。14-3-3蛋白通过FOXO1参与慢性丙型肝炎患者的胰岛素抵抗和肝脂肪变性[42]。

血管内皮细胞完整性的破坏在动脉粥样硬化的形成中发挥重要作用[43]。14-3-3蛋白通过结合促细胞凋亡蛋白BAD参与血管内皮细胞的抗凋亡通路，保护血管内皮细胞的完整性。在内皮细胞中，前列环素(PGI2)激活PPARδ，活化的PPARδ与类视黄醇X受体(RXR)形成复合物可促进14-3-3ε的转录和表达。同时PPARδ上调磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK-1)的表达，促进Akt磷酸化，进一步促进BAD Ser136磷酸化。14-3-3蛋白与p-BAD结合抑制BAD的成孔活性，促进与BAD结合的抗凋亡蛋白Bcl-XL或Bcl-2的释放，从而抑制内皮细胞的凋亡[44,45,46]。

六、总结与展望

14-3-3蛋白作为在真核细胞中普遍存在的衔接蛋白被确认与许多与脂代谢相关蛋白质相关联，为研究糖尿病和脂肪肝等脂代谢紊乱疾病的病理生理、发病机制和治疗靶分子方面提供新的视野。尽管目前14-3-3蛋白与脂代谢方面的研究已经取得了巨大进展，但还有许多有待于研究。比如14-3-3蛋白协同脂代谢相关蛋白的具体机制尚需进一步明确，14-3-3蛋白的不同亚型是否参与相同的信号通路，这些问题的解决也将会提供新的治疗方法和潜在的有效靶点。未来将会获得更好的研究成果从而开启14-3-3蛋白与调控细胞功能机制复杂关系的密钥。

致      谢

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