2017年世界卫生组织第4次修订内分泌器官相关肿瘤的病理分型并同期颁布，对垂体及鞍区肿瘤的分类进行了全新的阐述。新版分类强调根据细胞分化来源对垂体瘤进行分类；取消非典型垂体腺瘤这一诊断，结合形态学特点评估肿瘤生物学行为；更新垂体瘤基因和遗传学信息；对垂体非神经内分泌肿瘤进行细化，引入新的概念，具有很强的临床实用价值和指导意义。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
垂体和鞍区肿瘤是常见的颅内肿瘤性疾病，其中最常见的是垂体腺瘤，约占所有脑肿瘤的15%[1]。2004年第3版世界卫生组织(WHO)内分泌器官相关肿瘤分类系统将腺垂体肿瘤分为典型垂体腺瘤、非典型垂体瘤和垂体癌[2]，这种仅根据转移与否将腺垂体肿瘤分为腺瘤和癌，根据有丝分裂相、ki-67或p53表达高低诊断为非典型腺瘤的病理分型方法重复性差，预测价值有限[3]，需要新的病理分类标准，以便更准确地反映肿瘤的生物学行为特性，并能早期识别高危肿瘤，为临床诊治及预后提供依据。而且随着研究的进展，对垂体和鞍区肿瘤的认识更加深入，虽垂体非神经内分泌肿瘤少见，但对这部分肿瘤的识别，有助于明确诊断，协助诊治及评估预后。2017年WHO第4次修订内分泌器官相关肿瘤的病理分型并同期颁布，对垂体和鞍区肿瘤的分类进行了全新的阐述(表1)[1]。
2004年WHO第3版与2017年WHO第4版垂体肿瘤病理分类比较
2004年WHO第3版与2017年WHO第4版垂体肿瘤病理分类比较
| 2017年第4版 | 2004年第3版 | ||
|---|---|---|---|
| 垂体腺瘤 | 生长激素细胞腺瘤 | 分泌生长激素的腺瘤 | |
| 催乳素细胞腺瘤 | 分泌催乳素的腺瘤 | ||
| 促甲状腺激素细胞腺瘤 | 分泌促甲状腺激素的腺瘤 | ||
| 促肾上腺皮质激素细胞腺瘤 | 分泌促肾上腺皮质激素的腺瘤 | ||
| 促性腺激素细胞腺瘤 | 分泌促性腺激素的腺瘤 | ||
| 零细胞腺瘤 | 零细胞腺瘤 | ||
| 多激素和双激素细胞腺瘤 | 多激素腺瘤 | ||
| 垂体癌 | 垂体癌 | 垂体癌 | |
| 垂体母细胞瘤 | 垂体母细胞瘤 | ||
| 垂体后叶肿瘤 | 垂体细胞瘤 | ||
| 鞍区颗粒细胞瘤 | 颗粒细胞瘤 | ||
| 梭形细胞嗜酸细胞瘤 | |||
| 鞍区室管膜瘤 | |||
| 神经元和副神经元性肿瘤 | 神经节细胞瘤和混合性神经节细胞瘤-腺瘤 | 节细胞瘤 | |
| 神经细胞瘤 | |||
| 副神经节瘤 | |||
| 神经母细胞瘤 | |||
| 颅咽管瘤 | 造釉细胞型颅咽管瘤 | ||
| 乳头型颅咽管瘤 | |||
| 间叶组织肿瘤 | 脑膜瘤 | 脑膜瘤 | |
| 神经鞘瘤 | |||
| 脊索瘤，NOS | 脊索瘤 | ||
| 软骨样脊索瘤 | |||
| "去分化"脊索瘤 | |||
| 孤立性纤维瘤/血管外皮细胞瘤 | |||
| 其他间叶组织肿瘤 | |||
| 淋巴造血系统肿瘤 | 淋巴造血系统肿瘤 | ||
| 生殖细胞肿瘤 | 生殖细胞肿瘤等 | ||
| 继发性肿瘤 | 继发性肿瘤 | 继发性肿瘤 | |
注：WHO：世界卫生组织；NOS：非特指
新版分类仍然将免疫组化染色作为主要的辅助技术手段。转录因子对于垂体细胞的分化和成熟至关重要，其中PIT-1调控生长激素、催乳素和促甲状腺激素细胞分化，催乳素细胞分化还需要雌激素受体(ER)-α，促甲状腺激素细胞分化还需要GATA2；促肾上腺皮质激素细胞分化依赖于T-PIT和NeuroD1的调控，而促性腺激素细胞的分化需要SF-1和GATA2的调控[4]。早在1998年就已经提出将转录因子用于垂体瘤分类[5]，第3版病理分类也提到激素表型、转录因子表达和超微结构特征用于垂体瘤的分类[2]。随着转录因子在临床实践中的应用，其临床意义得到认识，新版病理分类明确了转录因子在垂体瘤分类中的地位，强调根据细胞分化来源进行分类，根据垂体激素免疫组化染色进行分类，必要时加做转录因子以及辅助因子免疫组化染色[1]。
根据垂体瘤细胞分化来源有助于更精确的诊断，尤其对于零细胞瘤、多激素腺瘤的诊断。第3版分类将垂体激素免疫组化染色阴性的垂体瘤定义为零细胞瘤[2]。而促性腺激素细胞腺瘤通常无激素分泌增多的临床症状，由于细胞异质性以及染色技术差异等原因，不同肿瘤个体以及同一肿瘤的不同部位，β-TSH、β-LH、α-亚基免疫组化结果存在差异。根据第3版分类标准，部分垂体激素免疫组化阴性的促性腺激素细胞腺瘤将归于零细胞瘤范畴内，促性腺激素细胞腺瘤起源于SF-1细胞系，结合转录因子SF-1免疫组化染色，可将激素阴性的这部分促性腺激素细胞腺瘤与零细胞瘤鉴别开来。
多激素腺瘤指同一肿瘤内肿瘤细胞来源于一种或多种腺垂体细胞系，分为多激素型PIT-1阳性腺瘤(以前称为静默3型垂体腺瘤)以及不常见的免疫组化阳性组合的腺瘤。而双/多腺瘤是指同一垂体内存在分泌不同激素的2个或多个独立的腺瘤[1]。梅奥诊所单中心回顾性研究发现大部分静默3型垂体腺瘤为侵袭性大腺瘤，且预后较差，78%患者免疫组化染色多激素阳性，其中催乳素、TSH、GH阳性率较高，ACTH阳性率约为11%[6]。结合转录因子免疫组化有助于鉴别多激素腺瘤与双/多腺瘤，指导临床医生制定治疗方案以及评估预后。
第3版分类将核分裂像增多、ki-67指数>3%以及p53核染色阳性的垂体腺瘤诊断为非典型垂体腺瘤[2]。这个分类方法的可重复性受到质疑，准确性也存在争议[7]。新版分类取消非典型腺瘤这一诊断，提出结合形态学特点即影像学和术中所见，对垂体瘤的生物学特性进行判断[1]。2013年Trouillas等[8]提出新的垂体瘤临床病理分级，根据肿瘤侵袭性和扩增能力将垂体瘤分为5级，该分级方法对于垂体瘤预后的预测价值也得到了证实[9]。
某些垂体瘤亚型通常表现为侵袭性生物学行为，预后相对较差。稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤(sparsely granulated somatotroph adenomas, SGSAs)和致密颗粒型生长激素细胞腺瘤(densely granulated somatotroph adenomas, DGSAs)是生长激素细胞腺瘤常见的2个亚型，两者低分子量细胞角蛋白(low molecular weight cytokeratin, LMWK)免疫组化染色特点不同，DGSAs为核周或弥漫性阳性，而70%SGSAs可见纤维小体[1]。SGSAs多为侵袭性腺瘤，MRI-T2加权像为高信号，并且可见侵袭性特点；而DGSAs为低信号，侵袭性腺瘤相对少见[10,11]。此外，研究发现DGSAs多由于Gsα蛋白激活突变所致，对生长抑素类似物敏感；而SGSAs多为信号转导子和转录激活子(STAT)信号通路异常，某些病例为GH受体突变，GH信号通路自身调节异常，因此对培维索孟(GH受体拮抗剂)治疗有反应[12]。
催乳素细胞腺瘤存在明显的性别差异，与女性患者相比，男性患者大腺瘤更多见，肿瘤扩增能力更高，对多巴胺激动剂的敏感性相对差[13,14]。2015年Etienne等[14]对89例垂体催乳素瘤进行分析，其中男性30例，结果显示男性患者肿瘤临床病理分级明显高于女性患者，且手术治疗率显著低于女性患者(23%对71%)；男性患者肿瘤ER-α表达明显低于女性患者，且与肿瘤大小和扩增活性呈负相关，其中多巴胺激动剂抵抗的肿瘤以及G2b级肿瘤均为ER-α低表达。
促肾上腺激素细胞腺瘤来源于T-PIT腺垂体细胞系，分为致密颗粒型ACTH细胞腺瘤(densely granulated corticotroph adenomas, DGCAs)、稀疏颗粒型ACTH细胞腺瘤(sparsely granulated corticotroph adenomas, SGCAs)和Crooke′s细胞腺瘤(Crooke′s cell adenoma)[1]。德国垂体瘤中心1996年至2005年收治的111例静默型ACTH腺瘤中80.2%为SGCAs，均为大腺瘤，其中82%为侵袭性腺瘤；75%的Crooke′s细胞腺瘤为大腺瘤，其中85%为侵袭性腺瘤[15]。提示静默型ACTH细胞腺瘤及Crooke′s细胞腺瘤具有侵袭性特性。
因此，新版分类提出"高危垂体腺瘤"的概念，包括SGSAs、男性催乳素细胞腺瘤、Crooke′s细胞腺瘤、静默型ACTH细胞腺瘤以及多激素型PIT-1阳性腺瘤，临床医生需对此类垂体瘤密切关注和随访[1]。
尽管大部分垂体瘤为体细胞基因突变所致，但有一部分遗传综合征常与垂体瘤相关，而且越来越多的证据显示某些侵袭性垂体瘤具有一定的遗传背景。第3版分类中包含垂体肿瘤遗传学内容，随着研究的深入，更多与垂体瘤相关的基因及遗传学信息被发现，新版分类对这部分内容进行了更新。
目前已经明确与垂体和鞍区肿瘤相关的遗传综合征包括多发性内分泌腺瘤病1型、多发性内分泌腺瘤病4型、SDH相关家族性神经节和副神经节瘤综合征、Carney复合症、McCune-Albright综合征、神经纤维瘤病和DICER1综合征；与遗传相关的孤立性垂体疾病有家族性孤立性垂体生长激素腺瘤、X连锁肢端肥大巨人综合征和家族性孤立性垂体腺瘤[1]。遗传综合征相关的垂体瘤有家族聚集特点，可累及垂体以外的多个器官系统，某些综合征相关的垂体瘤易表现为侵袭性生物学特性[1]。故明确肿瘤遗传性背景不仅有助于明确肿瘤发病机制，更重要的是为临床诊治及预后提供依据。
新版分类对垂体非神经内分泌肿瘤进行了更为详细的阐述，新增颅咽管瘤、淋巴造血系统肿瘤、生殖细胞肿瘤，并更新了垂体后叶肿瘤、神经元和副神经元肿瘤、间叶组织肿瘤分类，其中多数与2016版中枢神经系统肿瘤分类及其他系统肿瘤WHO分类一致[16]，故本文不对其进行详细的阐述。
第3版分类中垂体后叶肿瘤仅包括鞍区颗粒细胞瘤，当时对其组织发生学尚未完全了解。电镜下鞍区颗粒细胞瘤细胞含有大量电子致密的颗粒，与神经垂体的颗粒性垂体细胞相同，因此认为鞍区颗粒细胞瘤起源于垂体细胞即神经垂体改变的星形胶质细胞，但大多数鞍区颗粒细胞瘤缺乏胶质细胞标记，故对其起源存在怀疑[2]。2009年Lee等[17]发现正常垂体细胞、垂体细胞瘤、鞍区颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤均表达转录因子TTF-1，提示这些肿瘤来源于同一垂体细胞系，其结果被Mete等[18]人证实。正常垂体细胞分为普通性、黑暗性、室管膜性、嗜酸细胞性和颗粒细胞性5种超微结构类型，Mete等[18]对垂体细胞瘤、鞍区颗粒细胞瘤和梭形细胞嗜酸细胞瘤进行超微结构分析，发现鞍区颗粒细胞瘤与颗粒性垂体细胞、梭形细胞嗜酸细胞瘤与嗜酸性细胞具有相似的超微结构，认为后两种肿瘤其实是垂体细胞瘤的变体。新版分类综合近年来垂体后叶肿瘤的研究进展，将垂体后叶肿瘤定义为，发生于鞍区的一组低级别的非神经内分泌肿瘤，包括垂体细胞瘤、鞍区颗粒细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤和鞍区室管膜瘤[1]。这4种肿瘤具有相同的免疫组化特点，即弥漫性核表达TTF-1，与正常垂体细胞超微结构相似，可能为来源于垂体后叶特殊胶质细胞的同一种肿瘤的不同病理学谱[1]。
与前版比较，新版分类另一个较大的变化是新增垂体母细胞瘤。垂体母细胞瘤是发生于儿童早期的一种罕见的垂体恶性肿瘤，起源于胎儿垂体前叶。垂体母细胞瘤罕见，2008年由Scheithauer等[19]首次报道，至今约有20例个案报道。发病年龄早且预后差，多见于小于24个月大的婴幼儿，2/3患者表现为库欣综合征，其次是眼肌麻痹[1]。垂体母细胞瘤是DICER1综合征即PPB家族性肿瘤和发育不良综合征的组分，DICER1基因杂合胚系突变所致[20]。病理学特征是由类似于未成熟的Rathke上皮的玫瑰状上皮、芽基样小的原始细胞以及类似于腺垂体细胞大的分泌上皮细胞构成，大部分肿瘤表达ACTH，部分亚型表达GH，ki-67指数差异较大，并不能提示预后[1]。
另外，原发性垂体炎在临床表现和影像学上与垂体瘤有相似的表现，需要与其鉴别[21]。但第3版及第4版分类均未将垂体炎列入其中，可能原因是，原发性垂体炎属于炎性疾病，包括淋巴细胞性垂体炎、肉芽肿性垂体炎、黄瘤病性垂体炎以及IgG4相关性垂体炎4种类型，其中最常见是淋巴细胞性垂体炎，多数病例根据临床诊断，不依赖于组织活检[22,23]。另外，肉芽肿性垂体炎和IgG4相关性垂体炎均是全身性疾病的一部分，常伴随垂体以外的其他组织器官受累，可依据血清学标记物或其他组织器官受累的证据而作出诊断，当单独累及垂体且血清学标记物阴性时，仍依赖于垂体活检作出明确诊断。黄瘤病性垂体炎是罕见的一种类型，部分造釉细胞型颅咽管瘤浸润脑组织时可仅表现为黄色肉芽肿[1]，需要与之鉴别，因颅咽管瘤的遗传学背景比较明确，大部分造釉细胞型颅咽管瘤存在CTNNB1基因突变[1]，进行相关基因检测或有助于明确诊断。
综上所述，2017年WHO垂体肿瘤病理分类根据肿瘤细胞分化来源进行分类，肿瘤亚型更加精确；强调免疫组化染色的重要性，不要求常规进行肿瘤超微结构分析，在临床中更加实用；对肿瘤进行亚类分型，识别高侵袭性、高复发风险的垂体瘤，对临床治疗、预后具有指导意义；新版病理分类对某些概念进行重新定义，对垂体后叶来源的肿瘤进行更加细化的分类，增加新的鞍区病变类型，有助于鞍区肿瘤的鉴别诊断。
