完全母乳喂养的妇女平均每日从乳汁中丢失200~250 mg钙,最多可达400 mg。在哺乳期,母体的矿物离子以及钙调激素都发生了变化,主要的适应性改变包括骨吸收以及肾钙重吸收增加,其中以骨吸收增加为主。大多数情况下,哺乳所致的生理性骨量减少不引起临床症状,哺乳停止后,降低的骨量可得到恢复。但在妊娠前即存在低骨量等危险因素的妇女中,可发生哺乳期骨质疏松,甚至骨质疏松性骨折。目前对于哺乳期骨质疏松以及骨质疏松性骨折的治疗尚无定论,而且哺乳对于骨骼的长期影响目前也仍有争议。因此,本文就目前对哺乳期妇女的矿物以及骨代谢改变做一综述,以更好地预防和治疗哺乳所致的骨量严重减少。
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母乳喂养是喂养婴儿的最佳方式。世界卫生组织推荐,在最初6个月内给予婴儿纯母乳喂养,6个月至2岁或更长时间内,在继续母乳喂养的同时,要补充其他的食物。钙是体内最多的阳离子,骨骼作为体内最大的钙储存库,占体内钙总量的99%,血液中的钙仅占1%。完全母乳喂养的妇女平均每日从乳汁中丢失200~250 mg钙,最多可达400 mg[1]。理论上,哺乳所需的钙可通过骨吸收、肠钙吸收、肾钙重吸收、饮食补钙等方式满足,这些方式所起作用的程度,以及对于母体产生的影响及其潜在的机制均为本文所要阐述及讨论的重点。
完全母乳喂养的妇女平均每日从乳汁中丢失的钙达200~250 mg,最多可达400 mg[1],喂养双胞胎或三胞胎的妇女每日钙丢失量分别是上述的2倍或3倍[2]。哺乳所需钙主要来自于母体骨骼钙动员、肾重吸收钙,啮齿动物还可通过上调肠钙吸收来获取更多的钙。研究显示,即使在补充钙的情况下,母体仍然呈现显著的负钙平衡。
3~6个月的哺乳期可导致腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)平均下降5%到10%,而在皮质较多的部位(如髋部、四肢),其骨密度下降仅为腰椎的一半,甚至无明显下降[3],可见哺乳对小梁骨丰富的脊柱的影响比四肢骨骼更大[4]。鉴于绝经后骨丢失最为明显地部位——脊椎骨丢失率平均每年约为2.6%,哺乳期BMD每月下降1%~3%则是相当可观的骨丢失,应引起重视。
过去认为哺乳是一种继发性的甲状旁腺功能亢进症,可致甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)升高[7]。但近年来有些研究发现哺乳期PTH水平降至较低水平,甚至检测不出[8,9]。然而,目前仍有一些研究发现哺乳期妇女拥有较高水平的PTH[2],而这些妇女均来自低钙、低VitD、高六磷酸肌醇摄入较为普遍的亚非地区。在Moller等[6]的研究中,哺乳期妇女PTH水平升高,同时伴有血钙降低以及肾重吸收钙的降低,作者认为PTH升高可能是机体对低钙的继发性反应。
甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone related protein, PTHrP)是在恶性肿瘤引起的体液性高钙血症中发现的一种分泌性多肽类物质。PTHrP因结构与PTH相似,并且能激活PTH受体而得名。PTHrP存在于成人和胎儿的皮肤、骨骼、心血管等组织中。研究表明PTHrP在骨骼发育、成骨及破骨过程中起到重要作用[10]。
甲状旁腺功能减退或者甲状旁腺切除术后的妇女,妊娠以及哺乳改善甚至恢复了其正常的骨矿物质稳态[11],证明妊娠及哺乳时产生了PTH样物质——PTHrP。在哺乳期间,血中PTHrP水平升高,而乳汁的PTHrP升高幅度远远超过血液,VanHouten等[12]特异性去除乳腺组织中的PTHrP后,发现循环中PTHrP水平降低,证明了乳房是PTHrP的来源。Sweeney等[11]报道了1名常染色体显性遗传的甲状旁腺功能减退的妇女,在妊娠期降低了对骨化三醇的需求甚至停用,而分娩后数小时内血清钙降至4.7 mg/dl,需静脉注射钙并重新建立了对骨化三醇的需求。该研究表明分娩后,胎盘产生的PTHrP消失,而哺乳所产生的PTHrP尚未完全建立时,存在PTHrP缺乏所致的低钙血症的"窗口期" ,但是乳腺组织产生的PTHrP水平的升高也会随着哺乳的停止而消失。
研究发现,哺乳期妇女血中1,25双羟维生素D从妊娠期的高水平降至正常水平[6]。虽然PTHrP在哺乳期达到峰值水平,同时PTHrP具有刺激1,25双羟维生素D生成的作用,但由于这种刺激作用可能远远弱于PTH对1α-羟化酶的刺激作用,所以哺乳期因PTH水平下降,1,25双羟维生素D水平远低于妊娠期水平。哺乳期1,25双羟维生素D水平恢复正常,说明不同于啮齿类动物哺乳期对于矿物质的需求来源于肠钙吸收以及骨吸收[13],哺乳期妇女对于矿物质的需求与肠钙吸收无关。
在现有研究中,哺乳期妇女的降钙素(calcitonin,CT)水平处于正常上限[6]。有研究报道,完全甲状腺切除的妇女与甲状腺完好的妇女,放射免疫测定法证实两者在哺乳期拥有相似水平的CT[14],并且乳汁中的CT浓度远远高于血中CT浓度,可证实乳腺是哺乳期妇女CT的重要来源,而非甲状腺C细胞。
Moller等[6]研究发现,哺乳期催乳素水平升高,雌二醇及孕酮水平降低。胎盘的娩出导致雌二醇以及孕酮水平的降低,催乳素在产后会有暂时性的降低,但随着哺乳的建立,催乳素达到较高的水平。催乳素抑制垂体-性腺-卵巢轴,进一步将雌二醇水平降至绝经期水平,导致哺乳期的骨吸收。降低的雌二醇及其所致的骨吸收,在月经复潮后可得到恢复。
多项研究数据表明,哺乳期骨吸收指标——Ⅰ型胶原N-末端交联肽(N-telopeptides of type Ⅰ collagen,NTX)、Ⅰ型胶原C-末端交联肽(crosslinked C-terminal telopetide of Type Ⅰ collagen,CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)、脱氧吡啶啉(deoxypyridinoline,D-Pyr)较孕期及对照组均升高,骨形成指标——Ⅰ型前胶原N末端前肽(procollagen typeⅠN-propetide,PⅠNP)、骨钙素(osteocalcin,OC)、骨源性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase,BSAP)水平较孕期及对照组也有明显的升高[5,15]。上述研究的结果证明哺乳期妇女骨转换增强,但骨吸收指标上升幅度较骨形成指标更大,说明哺乳期骨稳态处于负平衡。
研究发现,不同于啮齿类动物在哺乳期仍保持妊娠期较高水平1,25双羟维生素D和肠钙吸收,哺乳期的钙需求由骨吸收以及肠钙吸收共同满足[16],哺乳期妇女的肠钙吸收由妊娠期的高水平降至正常水平[1],肠钙吸收的降低与前述的哺乳期1,25双羟维生素D水平由妊娠期高水平降至正常水平一致,说明妊娠期肠钙吸收的增加是由于1,25双羟维生素D的高水平,而哺乳期的钙需求主要由增加的骨吸收来满足。
哺乳期肾小球滤过率由妊娠期的高水平降低,尿钙排泄减少,甚至达到低尿钙[17]。肾小管对钙的重吸收增加与PTHrP有关。24 h尿收集检查发现尿磷排泄正常或增加,但是晨尿显示尿磷排泄降低[18]。
骨形态计量学显示,哺乳期母体增加了破骨细胞介导的骨吸收和骨细胞性骨吸收[17]。前者主要针对脊柱中的骨小梁,而后者主要是通过骨细胞发挥破骨细胞的功能,吸收细胞外基质,增宽周围的陷窝。
大脑-乳腺-骨回路促进骨吸收[3]。哺乳时高催乳素抑制下丘脑-垂体-卵巢轴,从而导致低雌二醇、孕激素。反过来,低雌激素上调核因子κB配体受体激活剂(RANKL)、下调成骨细胞释放骨保护素,增加破骨细胞的募集和活性。哺乳、催乳素、低雌二醇等刺激乳腺组织产生的PTHrP大部分进入乳汁,小部分进入母体循环中刺激骨吸收、肾重吸收钙,增加乳汁中钙含量。Mamillapalli等[19]特异性去除乳腺组织中的钙敏感受体,引起乳腺组织高表达PTHrP,循环和乳汁中PTHrP水平随之增高,骨转换增强,骨丢失增多。说明钙敏感受体抑制乳腺组织中的PTHrP的释放,减少哺乳期的骨量丢失。如前所述,哺乳期CT也由乳房产生,CT可降低乳汁的钙含量,减少乳腺组织合成释放PTHrP,减少垂体释放催乳素,抑制破骨细胞的形成和活性。
循环中高PTHrP和低雌二醇协同增加骨吸收。Ardeshirpour等[20]通过渗透微泵向未产小鼠体内泵入PTHrP以提高PTHrP水平,注射亮丙瑞林或行卵巢切除术以降低雌激素水平,研究了年龄匹配的哺乳期小鼠在产后10天的骨量丢失,并设置了注射生理盐水为安慰剂的未产小鼠为对照,结果显示哺乳期小鼠产后10天脊椎与股骨BMD分别下降23.2%±1.3%、16.8%±1.9%,PTHrP泵入组脊椎与股骨BMD分别下降5.2%±1.2%、4.5%±1.8%,而亮丙瑞林组脊椎与股骨BMD均有轻微的升高,卵巢切除组脊椎BMD无变化,而股骨BMD有显著下降。由此可见PTHrP升高在哺乳期的骨吸收中可能起到更重要的作用。值得注意的是,除了以上提及的四个组别,该研究还设置了PTHrP+亮丙瑞林、PTHrP+卵巢切除术,研究发现这两种组合所致的BMD下降均不及哺乳期小鼠产后10天的BMD下降程度,提示哺乳期的骨吸收除了循环中高PTHrP和低雌二醇,另有其他因素值得进一步探索。
Zhang等[21]将150名产后3~7天的哺乳期妇女随机分为低、中、高钙组给予不同剂量的钙剂补充,12个月后测量其全身、脊柱、左侧髋部的BMD以及骨矿物含量(bone mineral density, BMC),发现组间并无明显差异,说明哺乳期钙摄入量的高低对骨吸收的程度无影响。同时,研究发现哺乳期不同的钙补充量对乳汁中的钙含量也无影响[1,22]。这些结果证实了大脑-乳腺-骨回路是个独立于饮食钙摄入之外的既定性的程序。
一项在妊娠前长期低钙摄入的125名冈比亚妇女中进行的研究[23],在妊娠20周开始给予1 500 mg/d的钙量补充至分娩,钙补充组较对照组的髋部、腰椎的BMD、BMC、BA(骨面积)均降低。在后期的随访[24]研究中,这种不利影响依旧存在。所以对于已适应低钙摄入的妇女,妊娠期间进行补钙可能对哺乳期骨稳态产生有害的影响。
Thiele等[25]对14名24~28周妊娠期妇女进行随机对照试验,干预组与对照组从纳入试验至产后4~6周分别每日给予3 800 IU VitD、400 IU VitD,生产时及产后4~6周,干预组母体以及婴儿的25OHD均高于对照组,研究说明哺乳期妇女补充VitD可提高母体以及婴儿的VitD水平,但是研究同时发现大剂量VitD补充对于母体矿物质以及骨稳态无影响。
Brembeck等[26]对81名妊娠妇女进行的纵向研究发现腰椎面积骨密度(area bone mineral density,aBMD)、胫骨远端皮质体积骨密度(volume bone mineral density, vBMD)以及小梁骨和皮质骨厚度的降低量与完全哺乳的持续时间成正比,说明哺乳时间越长,丢失的骨量越多。一项对于1 342名韩国女性进行的横断面研究发现,绝经后女性的哺乳时间与腰椎BMD呈负相关,超过1年的哺乳史与腰椎低BMD相关,但是在绝经前女性中未发现上述关系[4]。然而一些研究报道哺乳持续时间与低BMD无关[27]。造成研究结论差异的原因可能为种族差异以及可导致骨质疏松的其他危险因素:营养状态、生活方式等。
哺乳期骨质疏松性骨折非常少见,主要发生在脊柱,表现为腰痛,少部分患者发生髋部骨折,则表现为髋部疼痛。哺乳所致的生理性的骨量减少不至于导致哺乳期的骨质疏松,发生哺乳期骨质疏松的妇女,往往在妊娠前已有低骨量,而妊娠以及哺乳所致的母体钙向胎儿、婴儿的转移则加重了先前的低骨量,骨质疏松甚至导致骨折发生。目前已确定了几个危险因素包括:低体重、低钙摄入、滥用酒精烟草、缺乏运动、既往饮食失调史、月经不调史、骨质疏松症家族史、激素使用史。
针对哺乳期骨质疏松骨折的治疗,目前尚无统一定论。因为哺乳所致的骨质疏松在断奶后6~12个月可恢复,即使是在哺乳期发生骨折的妇女中,也可发现断奶后的骨量的恢复[17],因此在大部分病例中,建议停止哺乳[30],而药物治疗必须谨慎考虑,可等待12个月以评估自发性恢复的程度,再决定是否需要药物治疗[20]。
目前已有大量研究报道在哺乳期发生骨质疏松性骨折的妇女中使用药物治疗的病例。钙剂和VitD是各种治疗的必要条件,而单纯的停止哺乳以及补钙虽可部分改善骨密度,但不能在短时间内完全恢复骨密度、解除患者的症状。降钙素喷鼻剂长期使用有导致恶性肿瘤的风险,故仅在短期使用注射型降钙素。而双膦酸盐半衰期较长,可沉积在骨骼中,在随后的妊娠中缓慢释放进入循环,并可通过胎盘对胎儿的骨骼发育会造成一定影响,因此不建议在育龄期女性中使用[31]。特立帕肽因半衰期较短,在妊娠期停用即可消除对胎儿的影响。在多项病例报道中取得较好的去除疼痛的疗效,并能显著提高BMD[32]。Denosumab作为特异性的靶向RANK配体抑制剂类药物,高亲和地与RANK配体特异性结合,阻断配体与受体的相互作用,抑制破骨细胞形成、功能和存活,从而降低骨吸收,增加骨密度和骨强度。Sánchez等[33]报道的病例中,给予产后3周发现腰椎骨质疏松的哺乳期妇女雷尼酸锶治疗1年后,腰椎BMD未见升高,给予Denosumab后腰椎BMD上升14%。Denosumab是否可分泌进入乳汁尚未报道,但是动物实验证明孕期使用Denosumab不利于新生儿存活率[34]。经皮椎体成形术[35]以及椎体后凸成形术在病例报道中涉及,可明显缓解患者的背痛,但是总体疗效仍不确切。
在产妇出现腰背疼痛以及身高变矮时,临床医生应考虑其是否发生了妊娠哺乳相关骨质疏松(PLO),甚至已发生脊椎压缩性骨折。及时的诊断十分重要,可防止更广泛的骨折以及残疾的发生。
研究表明哺乳所引起的BMD减少在断奶后12个月完全恢复,但是恢复的速度因部位而异[3]。对33名冈比亚妇女的随访研究[36]发现,即使是低钙摄入的冈比亚妇女,哺乳停止后骨量也可恢复正常。断奶后,PTHrP水平下降,雌激素水平回升,骨转换中骨形成占优势,成骨细胞数量和功能恢复,成骨细胞陷窝恢复。断奶引发了程序性、持续性的骨形成,但其具体作用机制有待阐明。Brembeck等[37]研究中发现,进行了9个月的哺乳,并经过9个月的恢复之后,改变的皮质微结构已完全恢复。但是,Bjornernm等[38]研究中,对平均哺乳时间为8个月的妇女进行1~4.8年的随访,脊柱和髋骨的BMD明显升高,但是远端胫骨和桡骨的骨微结构并未得到改善。
研究发现,不同于哺乳期的高钙摄入量于骨稳态无帮助,在断奶后的恢复期,足量的钙摄入是必须的,限制钙摄入会抑制骨恢复,而恢复钙摄入后抑制解除[39]。
哺乳对于骨骼的长期影响争议颇多,大量研究在绝经后的女性中开展。部分研究表明,胎次、哺乳对低骨量、骨质疏松以及骨折无关联[40]。更多的研究表明其有保护作用[41],哺乳可降低绝经后髋部骨折的风险[42]。虽然大部分研究证明了哺乳的中性或者保护作用,但是仍有少量研究表明,多胎次、较长时间的哺乳对BMD有不利影响[43],甚至增加了绝经后骨质疏松的风险[44]。导致这些研究结论差异的原因有:不同研究的质量不同、研究的类型不同(对照组、人口特征、受试者的数量、随访、统计)、种族、年龄、营养状况、初潮及绝经年龄、胎次、泌乳期、骨密度测量的部位、测量骨密度的方法不同。
哺乳期乳汁中的钙主要来源于骨转换中占优势的骨吸收,以及肾脏对钙的重吸收。哺乳反应则是在低雌二醇状态下,由乳房产生的高水平的PTHrP驱动破骨细胞介导的骨吸收以及骨细胞性骨溶解,导致骨量的丢失。而钙摄入量不影响骨吸收的程度。
断乳后,骨转换中骨形成占优势。在断乳后6~12个月,母体骨骼迅速恢复,BMD恢复至正常基线甚至更高水平,即使在哺乳期发生了骨折的妇女,其BMD也可恢复至正常水平。断奶后所引发的骨量的恢复的具体机制还有待阐明。长期而言,哺乳所致的骨骼周期性的吸收和重建导致了骨骼结构和强度的有益改变,可降低绝经后骨质疏松的风险。
对于大部分哺乳期妇女而言,哺乳所致骨吸收是个轻微的改变,不至于引起骨质疏松或者是骨折,但是对于妊娠前就存在低骨量、骨质疏松家族史等危险因素的妇女而言,哺乳所致的吸收易引起骨质疏松甚至骨折,常表现为脊柱压缩性骨折,少量为髋部骨折。妊娠哺乳期妇女应补充钙量以及Vit D,已适应低钙水平的妊娠哺乳期妇女则应谨慎补钙,一旦发生腰背痛或者髋部疼痛,应行骨密度测定以及必要的影像学检查,积极治疗。即使是哺乳期发生了骨折的妇女,断乳后骨量以及骨强度也会发生自发性的恢复,所以还需更多的研究去探讨哺乳期发生骨质疏松以及骨折的妇女进行药物治疗和手术治疗的必要性以及治疗时机。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突