家族性部分脂肪萎缩综合征2型(familial partial lipodystrophy type 2, FPLD2)是LMNA基因突变导致的常染色体显性遗传病，Dunnigan等^[1]于1974年首次报道该疾病，因此其也被称为Dunnigan型家族性部分脂肪萎缩综合征，以青春期发病的选择性皮下脂肪缺失伴胰岛素抵抗等代谢异常为特征，男女均可发病，女性代谢紊乱出现较早且更严重^[2,3]。FPLD2的估计发病率为1/1 500万。然而，实际发病率可能是1/200万，发病率的差异可能是由于诊断不足造成的^[4,5]。由于其特殊的脂肪分布特点，四肢皮下脂肪减少，面颈部及腹腔内脏脂肪堆积，可出现类库欣综合征外貌。严重胰岛素抵抗可引起黑棘皮样变、假性肢端肥大症、卵巢功能异常伴有男性化及多毛、糖脂代谢紊乱等。因此临床中FPLD2常被误诊为代谢综合征、2型糖尿病、多囊卵巢综合征、肢端肥大症及库欣综合征等，导致患者治疗不及时。本文通过分析1例先后多次只识局部而未观全局导致未及时正确诊断的FPLD2患者的诊疗经过，强调对疾病追根溯源的重要性，突出基因检测在疾病诊断中的作用，提示临床上对类似患者应注意脂肪分布，分清导致类肢端肥大症面容的成分是骨骼还是软组织，方能剥丝抽茧露出事物的真面目。

患者女性，16岁，因颈粗、面长5年于2018年7月入院。5年前家属发现患者颈部粗大，面部变长，当地医院查甲状腺彩超及功能正常，未治疗。期间面部逐渐变长，颧骨变宽，下颌增大，头发卷曲粗糙，可见白发，手足无明显粗大，身高与同龄人无明显差异。4个月前来本院门诊就诊，肢端肥大症面容，颈项部、腋窝及腹股沟皮肤褐色色素沉着，血GH、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、甲状腺功能均正常，未治疗。10天前为进一步诊治至北京就诊，查血GH、ACTH、皮质醇均正常，垂体核磁共振成像(MRI)平扫及增强未见占位，未治疗。今为进一步明确肢端肥大外貌原因收入本科。4个月前体检发现血压升高，具体数值不详，未治疗及监测血压。患者系第1胎第1产，足月剖宫产，产时缺氧，出生体重3.5 kg，智力发育正常。12岁初潮，量少，13岁开始闭经至今。无抽烟、饮酒史，无规律用药史。父母均体健，非近亲结婚。无家族史，1弟体健。

体格检查：血压129/78 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，身高165 cm，体重64 kg，体重指数23.51 kg/m²，腹围84.5 cm。皮肤粗糙，多毛，颈部、腋窝、肘窝、腹股沟及双侧乳房下方可见黑棘皮样改变。头发粗糙卷曲，色泽暗淡，可见大量白发，面部较长(面长24.3 cm)，颧骨变宽，下颌增大，颈粗大(颈围41.0 cm)，触诊下颌及颈部皮下脂肪增多(颈部皮下脂肪厚度2.0 cm；图1)，甲状腺未触及。乳房Tanner B3期，心肺无异常。腹膨隆，皮下脂肪菲薄(腹部皮下脂肪厚度0.7 cm)。四肢及臀部皮下脂肪菲薄(四肢近端皮下脂肪厚度均为0.7 cm，臀部皮下脂肪厚度0.6 cm)，四肢尤其下肢肌肉明显，下肢浅表静脉显露。外阴Tanner P4期，触诊会阴部皮下脂肪增多。

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图1

患者体征特点及核磁共振成像(MRI)

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注：(A)～(C)全身正面、侧面和后面表现；(D)～(E)面部正面及侧面表现；(F)全身MRI

图1

患者体征特点及核磁共振成像(MRI)

实验室检查：肝酶升高[谷丙转氨酶192 U/L(参考范围0～40 U/L，下同)、谷草转氨酶103 U/L(0～40 U/L)、谷氨酰转肽酶152 U/L(0～58 U/L)]，血脂异常[三酰甘油3.13 mmol/L(<1.7 mmol/L)、总胆固醇5.46 mmol/L(<5.2 mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇3.74 mmol/L(<3.61 mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇1.11 mmol/L(>0.91 mmol/L)]及高尿酸血症[尿酸402 μmol/L(140～360 μmol/L)]。糖尿病抗体、甲状腺抗体、ENA酶谱及抗肾小球基底膜抗体均阴性。甲状腺功能[游离三碘甲状腺原氨酸(FT₃)、游离甲状腺素(FT₄)、TSH]、肾上腺皮质功能(晨8∶00 ACTH、皮质醇，24 h尿游离皮质醇)、GH、IGF-1均正常。性腺相关激素：黄体生成素1.55 mIU/ml、卵泡雌激素1.72 mIU/ml、雌二醇15 pg/ml(21～312 pg/ml)、睾酮0.32 ng/ml(0.11～0.57 ng/ml)、雄烯二酮4.09 ng/ml(0.3～3.3 ng/ml)、双氢睾酮6.55 pg/ml(17.6～196.5 pg/ml)、性激素结合球蛋白11.3 nmol/L(18～114 nmol/L)、脱氢表雄酮73.7 μg/dl(35～430 μg/dl)。尿微量白蛋白总量232.00 mg/24 h。口服葡萄糖耐量试验及同步血浆胰岛素、C肽释放试验示严重胰岛素抵抗及糖耐量受损(表1)。

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表1

患者治疗前后口服葡萄糖耐量试验及同步血浆胰岛素、C肽释放试验

表1

患者治疗前后口服葡萄糖耐量试验及同步血浆胰岛素、C肽释放试验

组别		血糖(mmol/L)	胰岛素(μU/ml)	C肽(ng/ml)
治疗前
	0 min	5.0	68.2	4.93
	30 min	10.3	>300	17.03
	60 min	10.6	>300	17.38
	120 min	8.4	>300	17.57
	180 min	8.0	>300	15.66
治疗后
	0 min	4.4	18.5	3.13
	30 min	8.8	282.7	14.95
	60 min	4.9	79.5	8.52
	120 min	5.4	81.6	8.96
	180 min	3.9	21.9	4.42
	参考范围	3.6～6.1	2.2～11.6	0.79～4.8

影像学检查：心电图T波异常改变。腹部彩超：重度脂肪肝。盆腔彩超：子宫体积小，双侧卵巢多囊样改变，心脏彩超：三尖瓣少量反流。头颅正侧位、骨盆、股骨正位X片均未见骨骼异常改变。左手腕关节X片：骨骺已闭合，符合成年骨龄。眼底、视力、视野检查均正常。全身MRI T1加权成像示：(1)双侧颌面部、颈背部、腋下、会阴部皮下脂肪沉积明显；(2)双侧四肢、腹部及臀部皮下脂肪明显较薄，相应肌肉组织粗大；(3)双侧锁骨上窝、腘窝、腹腔内游离脂肪较明显，考虑脂肪分布异常(图1)。

基因检测结果(图2)：获得患者及家属同意后，取患者及父母亲的外周血进行基因检测，结果示：患者LMNA基因中发现1个杂合变异，变异为c.C1444T(p.R482W)，该变异导致第482位密码子编码的氨基酸由精氨酸变成色氨酸。患者父母未发现该突变。

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图2

患者家系图和基因测序结果

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注：(A)家系图；黑色箭头所指为患者，其父母均正常；(B)患者LMNA基因测序结果；(C)正常人结果基因测序结果；红色箭头指示c.C1444位点的胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代

图2

患者家系图和基因测序结果

诊治结果：经临床检查及基因检测结果诊断为：FPLD2(FPLD2)。由于肝酶明显升高，先予保肝、降酶治疗，肝酶下降后予以"二甲双胍缓释片1.5 g/d，吡格列酮片30 mg/d"及"阿托伐他汀钙片10 mg/d"口服，以改善胰岛素敏感性及调脂。

复查：患者规律用药3个月后复查，双侧肘窝、腋窝黑棘皮样变较前稍改善，余部位黑棘皮样变无变化，体重无变化。口服糖耐量及同步胰岛素、C肽释放试验结果示胰岛素水平较前明显下降(表1)，尿酸下降(344 μmol/L)，肝功能及血脂改善不明显(谷丙转氨酶70 U/L、谷草转氨酶178 U/L、谷氨酰转肽酶193 U/L、三酰甘油3.10 mmol/L、总胆固醇6.55 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇4.93 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇1.04 mmol/L)。尿白蛋白/肌酐424 mg/g(0～30 mg/g)。颈动脉彩超示右侧锁骨下动脉斑块形成，盆腔彩超仍示卵巢多囊样改变，子宫体积小。将"吡格列酮片"加至45 mg/d，增加"双环醇片75 mg/d"口服，告知患者更加严格控制饮食及运动。

本文报道的FPLD2患者最初因颈粗而疑诊甲状腺疾病，后因逐渐出现的肢端肥大外貌而怀疑肢端肥大症，身高正常，手足正常，颅骨及四肢骨X线片正常，多次查血GH、IGF-1正常及垂体MRI而排除之，考虑患者为假性肢端肥大症(仅有类肢端肥大症外貌)。同时根据患者严重胰岛素抵抗、血脂异常、闭经及盆腔彩超卵巢多囊样改变考虑为多囊卵巢综合征(PCOS)。为了进一步明确假性肢端肥大症原因，仔细查体发现患者肥厚的下颌及粗大的颈部触之柔软，质地似脂肪，四肢皮下脂肪菲薄，尤其下肢肌肉线条较明显，考虑患者存在脂肪分布异常，全身MRI显像证实了患者全身脂肪分布差异，由此考虑到脂肪萎缩综合征。最后经基因检测确诊为FPLD2，父母均未发现突变，患者是获得性LMNA基因的杂合突变：c.C1444T(p.R482W)。该突变位点是FPLD2的常见突变，位于LMNA基因第8外显子482位氨基酸。该疾病的典型特点是青春期出现的四肢及臀部皮下脂肪减少，而面颈部、会阴部及腹腔内脏脂肪堆积^[2]。

LMNA基因位于染色体1q21-22，具有12个外显子，编码核纤层蛋白laminA/C，后者是核纤层的主要成分，对细胞遗传物质和细胞分裂有重要的调控作用^[6]。目前LMNA基因突变特异性导致脂肪萎缩的机制仍不明确。固醇调节元件结合蛋白1(sterol regulatory element-binding protein 1, SREBP 1)是控制脂质同源性及脂肪生成的蛋白质表达的转录因子，过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR)γ是一种脂肪形成因子。LMNA基因的突变影响核纤层蛋白与SREBP1的相互作用，从而减少PPARγ的激活导致脂肪细胞分化受损，抑制脂肪生成^[7]。LMNA的突变还可下调间充质干细胞中的Notch信号，降低其脂肪形成潜力^[8]。由此导致脂肪分化成熟障碍，引起皮下脂肪萎缩。因此该疾病患者表现为四肢及臀部皮下脂肪大量减少，但是可能由于不同部位脂肪库特性的差异导致面颈部、会阴部及腹腔内脏脂肪异常堆积^[7]。

FPLD2患者的类库欣综合征外貌正是由于四肢皮下脂肪减少而面颈部、腹腔内脏脂肪堆积所致，因此易被误诊为皮质醇增多症。腹腔异位脂肪的堆积导致FPLD2患者出现严重胰岛素抵抗，可以说该疾病是以胰岛素抵抗(高胰岛素血症)为核心的一系列临床症候群，因此FPLD2极易被误诊为代谢综合征。严重的胰岛素抵抗可引起黑棘皮样变、假性肢端肥大、卵巢功能异常、糖脂代谢异常等。假性肢端肥大症与过度分泌的胰岛素结合IGF-1受体产生类生长激素作用有关，并非GH或IGF-1的过度分泌。大量胰岛素可在下丘脑、肾上腺、卵巢水平直接或间接促进雄激素的合成，还可抑制肝脏分泌性激素结合球蛋白，导致游离雄激素水平升高，共同引起卵巢功能以及女性男性化表现^[9]。

对于本病，若只关注局部某一特点变化而不统筹全局并对疾病追根溯源，极易误诊为皮质醇增多症、肢端肥大症、代谢综合征及多囊卵巢综合征等。正如本文报道的患者前后因甲状腺疾病、肢端肥大症、多囊卵巢综合征延误诊断，未能及时治疗。通过检测外周血中GH、IGF-1、ACTH、皮质醇及尿中游离皮质醇和垂体影像学检查，可与皮质醇增多症及肢端肥大症相鉴别。然而由于FPLD2以胰岛素抵抗为核心的临床表现，不易与代谢综合征和多囊卵巢综合征鉴别。基因检测则可发挥鉴别、诊断及分型的重要作用，通过发现异常基因突变位点确定疾病类型，指导临床治疗。本文报道的患者若不进行基因检测，极可能诊断为多囊卵巢综合征，尽管改善胰岛素敏感性等对症治疗是可行的，但是无法对患者进行全面正确的预后评估。患者通过基因检测发现LMNA基因的杂合突变：c.C1444T(p.R482W)，父母未发现突变，对患者的预后评估有极大帮助，也有助于评估家系中其他成员患病情况。

此外，由于LMNA基因突变的血管内皮细胞功能的影响及严重的糖脂代谢紊乱，FPLD2患者易出现心血管并发症，如肥厚性心肌病、心律失常及动脉粥样硬化等^[10]。本文报道患者既往发现过血压高，未监测，院内每日监测未发现高血压，心脏彩超暂未发现明显异常，首次入院未能完成大动脉彩超，未能评估心血管并发症。除此之外，少数FPLD2患者会出现肾脏病变，以大量蛋白尿为特点，病理类型多为局灶性节段性肾小球硬化和膜增生性肾小球肾炎^[2]。本文报道患者尿蛋白明显高于正常范围上限，眼底检查未见高血压及糖尿病相关病变，可能存在与脂肪萎缩综合征相关的肾脏病变，由于患者及家属拒绝行肾脏穿刺病理检查，无法进一步确定病理类型。因此，心血管并发症及尿蛋白变化是该患者随访重点。本文报道患者复查时完成颈动脉彩超发现右侧锁骨下动脉斑块形成，尿ACR明显高于正常，调整治疗方案，饮食及运动需更严格控制，定期随访十分重要。

目前针对FPLD2无特效治疗仅对症治疗胰岛素抵抗、高脂血症等代谢异常。改善胰岛素敏感性的首要策略是改变生活方式，包括饮食及运动。除此之外，可应用二甲双胍及噻唑烷二酮治疗。然而，很多患者无法依赖口服药物实现良好的血糖控制，仍需要大量的胰岛素。改善血脂紊乱可应用他汀类、贝特类、烟酸类及依折麦布等。脂肪因子如脂联素、瘦素的替代治疗可以改善患者的代谢并发症，但是其对于部分脂肪营养不良患者效果不及全身脂肪营养不良患者，2013年重组人瘦素类似物美罗西汀被美国食品及药物管理局(FDA)批准仅用于治疗全身脂肪营养不良患者^[11]，但国内无此药。整形美容手术包括植入填充物及局部吸脂手术，可改善局部外观，提高患者生活质量，但是吸脂术复发的潜在风险不可避免。

综上所述，FPLD2是以选择性皮下脂肪缺失伴代谢紊乱为特征的LMNA基因突变导致的常染色体显性遗传病。由于其以胰岛素抵抗为核心的临床表现，局限于患者局部某一表现，不能对疾病追根溯源，极易导致FPLD2被误诊或漏诊。详细的体格检查及全身MRI显像有助于临床医师发现脂肪分布差异，基因检测是此类疾病诊断的金标准，因此强烈推荐高度疑似该类疾病的患者行基因检测。