多发性内分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1)是一种累及2个及以上内分泌腺体的肿瘤综合征，甲状旁腺、胰腺及垂体为最常累及的腺体，其中胰血管活性肠肽瘤(vasoactive intestinal peptide tumor, VIPoma)极其罕见，VIPoma最早于1958年由Verner和Morrison报道^[1]，发病率约为1/1 000万^[2]，约占MEN1的5%^[3]，以顽固性水样腹泻、低钾血症、无胃酸或低胃酸分泌的综合征(WDHA综合征)为特点。本文报道1例以VIPoma为首发表现的MEN1患者的诊治及随访过程，并结合文献进行综述。

患者为49岁女性，因呕吐、腹泻7 d入院，7 d前无明显诱因出现呕吐，呕吐物为胃内容物，非喷射性，腹泻，约1～2 h一次，每次量约500～1 000 ml，呈黄色水样便，含少量食物残渣，伴头晕及尿量减少，每日尿量约500 ml。至当地医院查血压101/68 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，心率98次/min，脱水貌，血电解质示低血钾及高血钙：钾3.07 mmol/L(正常值3.5～5.3 mmol/L，下同)、钙2.93 mmol/L，同步查血甲状旁腺素(PTH) 447.10 pg/ml(15～68.3)，上腹部CT显示胰头部增大，予大量补液后症状稍好转，为行"胰腺占位切除术"至本院肝胆外科，后因腹泻导致的失液性休克转入ICU，予生长抑素、唑来膦酸盐、及大量补液、纠正电解质紊乱等治疗，病情稳定后为明确诊断转入本科。自发病来神志清，精神欠佳，食欲差，睡眠欠佳，尿量约300～500 ml/d，体重减轻约3 kg。既往体健，非近亲结婚，父母已逝，死因不详。3个姐姐及1子无类似症状，其子查血电解质正常。

体格检查：血压105/62 mmHg，心率86次/min，身高155.0 cm，体重56.0 kg，慢性病容，脱水貌，舌体干燥，皮肤弹性差，腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及肿大，双肾无叩击痛，肠鸣音4次/min。

辅助检查：甲状旁腺病变相关检查：血钙3.2 mmol/L(2～2.7)、磷1.19 mmol/L(0.81～1.9)，PTH 593.0 pg/ml(15～65)。颈部彩超：甲状腺左侧叶上极实性低回声(32 mm×13 mm×15 mm)，甲状旁腺腺瘤可能，甲状腺右侧叶上极背侧实性结节(5.5 mm×3.5 mm×5.5 mm)，甲状旁腺腺瘤可能。甲状旁腺显像(SPETCT)：甲状腺左叶MIBI双时相显像阳性(图1A)。

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图1

患者核素显像

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注：A：甲状旁腺显像：甲状腺左叶MIBI双时相显像阳性；B:奥曲肽显像：胰头软组织肿块^99mTC-奥曲肽显像阳性

图1

患者核素显像

胰腺病变相关检查：空腹血糖5.3 mmol/L，血钾2.58 mmol/L(3.5～5.5)，胃泌素-17为47.30 pmol/L(1～15)，腹部彩超：胆囊体积小并毛糙，胰头旁实性低回声。腹部CT：胰头增大并有软组织影，胆囊结石，左侧肾上腺结节样增粗，增生可能；奥曲肽显像：胰头软组织肿块99mTC-奥曲肽显像阳性(图1B)，甲状腺左侧叶结节。

垂体病变相关检查：甲状腺功能：FT₃ 3.46 pmol/L(3.2～6.74)、FT₄ 8.76 pmol/L(7.9～18.4)、TSH 0.25 μIU/ml(0.34～5.6)，性激素六项：卵泡刺激素(FSH)14.03 mIU/ml(绝经期25.8～134.8)、黄体生成素18.14 mIU/ml(绝经期7.7～58.5)、催乳素19.80 ng/ml(非孕期4.79～23.3)、雌二醇49.52 pg/ml(绝经期5.0～138)、孕酮0.42 ng/ml(绝经期0.1～0.8)、睾酮0.28 ng/ml(0.084～0.481)。生长激素0.40 ng/ml(0.06～5)，胰岛素样生长因子Ⅰ 87.60 ng/ml(94～252)，ACTH-皮质醇节律正常：ACTH 8∶00为21.70 pg/ml(7.0～61.1)、ACTH 16∶00为18.0 pg/ml、ACTH 24∶00为9.0 pg/ml、血皮质醇8∶00为21.60 μg/dl(7～27)、血皮质醇16∶00为15.9 μg/dl、血皮质醇24∶00为16.1 μg/dl，24 h尿游离皮质醇271.00 nmol/d(73～372)，垂体磁共振：鞍区占位性病变(14 mm×15 mm×14 mm)，左侧上颌窦囊肿(图2)。

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图2

垂体MRI显示鞍区占位性病变

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图2

垂体MRI显示鞍区占位性病变

肾上腺及其他相关检查：肾素19.0 ng·ml^－1·h^－1(卧位0.15～2.33)、血管紧张素Ⅱ 95.24 pg/ml(卧位25～80)、醛固酮493.98 pg/ml(卧位30～160)，24 h尿醛固酮8.9 μg/d(1～8)；24 h尿儿茶酚胺正常[24 h去甲肾上腺素23 pg/ml(0～50)，24 h尿肾上腺素10.0 μg/d(2～20)，24 h尿多巴胺117.0 μg/d(0～500)]。肾功能异常：肌酐208 μmol/L(20～115)、尿素16.37 mmol/L(2.2～8.2)；肝功能异常：谷丙转氨酶87 U/L(0～40)、谷草转氨酶133 U/L(0～40)、谷氨酰转肽酶1 747 U/L(0～58)、碱性磷酸酶2 057 U/L(35～105)，胃镜：慢性食管炎，贲门炎，胃息肉，胸部CT：右肺中叶小结节：炎性可能。

根据以上检查，考虑MEN1(甲状旁腺瘤＋胰腺VIPoma＋无功能垂体瘤)。遂行MEN1基因序列测定。

基因测定结果：抽取患者及其子外周血，送上海韦翰斯测序公司行MEN1基因测序分析，患者MEN1基因2号和5号外显子各检测到一杂合错义突变：NM_130799：exon2：c.A1G：p.M1V(图3A)、NM_130799：exon5：c.C799T：p.L267F(图3B)，其子携带NM_130799：exon2：c.A1G：p.M1V。根据ACMG指南NM_130799：exon2：c.A1G：p.M1V为致病性变异，NM_130799：exon5：c.C799T：p.L267F临床意义未明。

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图3

MEN1基因测序结果

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注：A: NM_130799：exon2：c.A1G：p.M1V：先证者及其子存在MEN1基因c.1A>G杂合错义突变；B: NM_130799：exon5：c.C799T：p.L267F：先证者存在MEN1基因c.799C>T杂合错义突变，其子为野生型

图3

MEN1基因测序结果

诊治经过：患者因水样腹泻，失液性休克入院，并存在低钾血症、胰头部占位，考虑VIPoma可能，同时存在高钙血症及PTH升高，甲状旁腺显像阳性，甲状旁腺腺瘤诊断明确，患者垂体占位，TSH及FSH降低，考虑因垂体占位压迫导致垂体功能减退，综合诊断垂体占位为无功能性垂体瘤，半年后复查垂体影像较前无改变。因同时累及甲状旁腺、胰腺及垂体，患者临床MEN1诊断明确，结合MEN1基因突变，MEN1诊断明确。予以补液、纠正电解质紊乱、生长抑素应用及保肝治疗后，患者肝肾功能恢复正常，与患者及家属沟通后，于2017年4月17日行胰十二指肠切除术，病理诊断：(胰腺)神经内分泌肿瘤，G1(图4A)，术后腹泻症状消失，多次复查血钾均正常。于2017年5月22日行甲状旁腺切除术，切除左侧上极、右侧上极、左侧下极甲状旁腺，术后3 d复查PTH 17.95 pg/ml，血钙2.14 mmol/L，病理诊断：甲状旁腺腺瘤(图4B)，免疫组化PTH(＋)(图4C)。

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图4

胰腺、甲状旁腺病理和免疫组化(×20)

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注：A:胰腺病理HE染色显示(胰腺)神经内分泌肿瘤，G1；B:甲状旁腺病理提示甲状旁腺腺瘤；C:甲状旁腺免疫组化显示甲状旁腺素阳性

图4

胰腺、甲状旁腺病理和免疫组化(×20)

VIPoma是罕见的胰腺神经内分泌肿瘤(Pancreatic neuroendocrine tumor, P-NETs)，多为恶性，约60%～80%的患者在确诊时已经有转移^[4]，典型临床表现为WDHA综合征。WDHA综合征由VIPoma胰岛D1细胞分泌的血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)引起，VIP也可刺激肾上腺素释放引起继发性醛固酮增高症^[5]，患者高肾素及醛固酮增高考虑由大量失液及VIP分泌引起。VIPoma诊断主要依靠临床表现、定性诊断、定位诊断，本例患者因腹泻、失液性休克入院，检查结果提示低钾血症，腹部CT及奥曲肽显像示胰头软组织肿块，根据临床表现及定位诊断，考虑胰腺VIPoma可能，虽然P-NETs中VIPoma、胃泌素瘤、生长抑素瘤均可表现为腹泻、胰腺占位，但胃泌素瘤的腹泻症状由胃酸分泌增多引起，应用抑酸药物及胃肠减压后可缓解，同时胃泌素瘤多有消化道溃疡。而生长抑素瘤的腹泻为脂肪泻^[6]，由生长抑素分泌过多抑制胰腺外分泌功能导致，生长抑素治疗无效。本例患者胃泌素-17轻度升高，胃镜未见消化道溃疡，腹泻为水样泻，予以抑酸药物和胃肠减压后无效，给予生长抑素后症状缓解，可排除胃泌素瘤及生长抑素瘤，临床诊断VIPoma。因本院检测技术限制，未行血清VIP测定及VIP免疫组化，患者术后腹泻症状消失，血钾正常。

患者同时存在甲状旁腺腺瘤、VIPoma、无功能性垂体瘤，考虑诊断MEN1。MEN1是由MEN1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤综合征，MEN1基因位于染色体11q13，其编码的menin蛋白广泛分布于全身各种组织，具有调控基因转录及细胞周期、促进细胞凋亡等作用，Menin蛋白的表达减少或功能缺失可导致全身多发内分泌肿瘤。对患者及其子行MEN1基因检测，结果提示二者均存在MEN1基因杂合错义突变：c.1A>G，该突变可导致MEN1基因2号外显子起始密码子ATG突变为GTG，其下一个不移码的起始密码子位于第228位密码子，该起始密码子突变可能导致Menin蛋白变短、产生新的蛋白或不表达蛋白^[7]，如引起Menin蛋白变短，则影响其与JunD结合区域，导致MEN1的发生，国外最早于2002年被报道^[8]，国内目前尚未报道。患者儿子今年27岁，存在c.1A>G突变，但目前无症状、查电解质正常，考虑与其年龄较小未完全外显有关，据既往报道MEN1基因突变携带者99%在50岁之前会出现至少一种症状^[9]，原发性甲状旁腺功能亢进50岁时外显率为73%～100%，P-NETs在60岁外显率为65%～85%，Kaiwar等^[10]报道了一个由该位点突变导致的MEN1家系，其中最晚发病年龄为76岁，且家系中各患者临床表现不同，基因型与表现型之间无相关性，虽然患者之子目前无症状，仍需严密随访，以便及早发现病变及时治疗。

患者携带MEN1基因c.1A>G和c.799C>T突变，其子仅携带c.1A>G突变，提示患者2个突变位于不同染色体，可能分别来源于其父亲和母亲。因患者父母及祖父母已逝，3个姐姐无临床症状，未同意行基因检测等原因，未对该家系进行进一步分析明确该家系患病及基因突变情况为本研究不足。

综上所述，以VIPoma为首发表现的MEN1极为罕见，其诊断需结合临床表现、实验室及影像学检查、MEN1基因测序，对发现基因突变的家系成员进行表型及基因型分析极其重要。本研究因各种原因未行家系分析，我们会对该家系成员进行严密随访。