患者女，52岁，因甲状腺功能亢进症(简称甲亢)服丙基硫氧嘧啶(15 mg/d)3个月，近期因发现甲状腺及右乳外侧肿物于2015年5月16日来本院就诊。体格检查：双眼球突出(＋＋)，甲状腺肿大Ⅱ度，右叶触及大小约3.0 cm×3.0 cm肿物，质硬，无触痛，较固定。心率92次/min，律齐，双手震颤试验(＋)。右乳外上象限触及大小约2 cm×2 cm肿块，质硬，固定。双肺呼吸音减弱，未闻及干、湿啰音。实验室检查(括号内为正常参考值)：血清FT₃ 44.87(3.07～6.76) pmol/L，FT₄>1.00 (0.12～0.22) pmol/L，TSH 0.01(0.27～4.20) mU/L，抗Tg抗体以及抗TPO抗体均正常，Tg>1 515(106.05～233.31) pmol/L，甲状旁腺激素正常。影像学检查：(1)甲状腺⁹⁹Tc^mO₄^- SPECT显像(美国GE公司，S000045 Discovery VH型)示：右叶下极冷结节(图1A)。(2)超声检查(荷兰Philips公司，iU22型)示：右叶甲状腺癌[甲状腺影像报告及数据系统(thyroid imaging reporting and data system, TI－RADS) Ⅴ级]，左叶稍高回声结节，考虑结节性甲状腺肿(TI－RADS Ⅲ级；图1B)；右乳腺低回声团块，考虑甲状腺癌转移(图1C)。(3)颈、胸部X线片(德国Siemens公司，AXIOM Aristas VX Plus)及CT(德国Siemens公司，SOMATOM Sensation 16)示：右叶甲状腺癌并肺转移(图1D，图1E)。右甲状腺肿块细针穿刺细胞病理检查示：右叶甲状腺癌，分化较差(图2)。为进一步明确诊断，患者于2015年6月1日在复旦大学附属肿瘤医院行¹⁸F－FDG PET/CT全身显像[德国Siemens公司，Biograph 16 (HR)型]，结果(图3)示：(1)双肺、颅骨及右乳外上象限、左侧腹壁、阴阜皮下呈结节性高代谢，考虑原发甲状腺癌伴多处转移可能性大。进一步临床检查：患者左侧腹部及阴阜皮下触及质硬、无痛小结节。为鉴别右乳系原发或转移肿瘤，患者行右乳肿块粗针穿刺活组织检查和免疫组织化学分析：ER(－)、人类表皮生长因子受体2(弱＋)、细胞增殖核抗原Ki－67(80%＋)、GATA结合蛋白3(－)、CK7(－)、合成人胃泌素(－)、突触素(－)、波形蛋白(－)、CEA(－)、pax8(＋)、Tg(＋)、甲状腺转录因子－1(＋)、PTH(－)、神经特异性钙结合蛋白(－),诊断为甲状腺低分化癌伴转移。给予患者改服甲巯咪唑每天1片(10 mg)2周余，甲状腺功能正常后，于2015年6月5日行甲状腺全切除术及颈淋巴结清扫术。术后甲状腺肿物病理(图4)及免疫组织化学：甲状腺转录因子－1(＋)、Tg(＋)、人嗜铬蛋白A(－)、CK19(＋)、人骨髓细胞标志物(局部＋)、半乳凝素－3(＋)、降钙素(－)、PTH(－)、CEA(－)、细胞增殖核抗原Ki－67(25%＋)、CK(＋)、波形蛋白(部分＋)、平滑肌肌动蛋白(－)、CD34(－)、B细胞淋巴瘤－2基因(＋)、P53蛋白(部分＋)，考虑为右叶甲状腺低分化癌。患者最终诊断：甲亢并低分化甲状腺癌伴右乳腺、两肺、颅骨、左侧腹壁及阴阜皮下多发转移。

点击查看大图

图1

甲状腺功能亢进症合并甲状腺低分化癌伴乳腺等多发转移患者(女，52岁)影像学检查图(箭头示病灶)。1A. ⁹⁹Tc^mO₄^-甲状腺显像示右叶下极"冷"结节；1B.超声示右侧甲状腺中下极3.7 cm×2.7 cm低回声团块，边界不清，内部回声不均匀，可见少许液性暗区；1C.超声示右侧乳腺内低回声结节，大小3.9 cm×1.8 cm，边界清晰，内部回声与甲状腺内结节相似，见少许液性暗区；1D. X线片示双肺弥漫多发结节，未见明显肿大淋巴结；1E. CT示甲状腺右叶占位，呈不规则低密度影，增强，无边界，向外突破包膜，相邻气管受压

图2

该患者甲状腺肿块细针穿刺病理检查图(HE ×100)。肿瘤细胞大小较均一，夹杂弥散的瘤巨细胞，提示恶性度较高

点击查看大图

图1

甲状腺功能亢进症合并甲状腺低分化癌伴乳腺等多发转移患者(女，52岁)影像学检查图(箭头示病灶)。1A. ⁹⁹Tc^mO₄^-甲状腺显像示右叶下极"冷"结节；1B.超声示右侧甲状腺中下极3.7 cm×2.7 cm低回声团块，边界不清，内部回声不均匀，可见少许液性暗区；1C.超声示右侧乳腺内低回声结节，大小3.9 cm×1.8 cm，边界清晰，内部回声与甲状腺内结节相似，见少许液性暗区；1D. X线片示双肺弥漫多发结节，未见明显肿大淋巴结；1E. CT示甲状腺右叶占位，呈不规则低密度影，增强，无边界，向外突破包膜，相邻气管受压

图2

该患者甲状腺肿块细针穿刺病理检查图(HE ×100)。肿瘤细胞大小较均一，夹杂弥散的瘤巨细胞，提示恶性度较高

点击查看大图

图3

甲状腺功能亢进症合并甲状腺低分化癌伴乳腺等多发转移患者(女，52岁)¹⁸F－FDG PET/CT显像图(十字交叉示病灶)。3A.颅顶骨右后见局灶性骨破坏伴放射性分布异常增高；3B.右乳外上象限约2.7 cm×1.8 cm肿块，边界尚清，放射性摄取增高，SUV_max 4.9; 3C.左侧腹壁皮下结节，放射性摄取增高，SUV_max 5.8；3D.右叶甲状腺肿块，大小约3.9 cm×3.4 cm，放射性摄取增高，SUV_max 11.1，左上颈ⅡA区小淋巴结，SUV_max 2.6，两肺多发结节，大者直径约2.3 cm，SUV_max 6.9

图4

该患者术后病理检查图(HE ×100)。4A.肿瘤细胞排列成索状或缎带状，有弥散的瘤巨细胞，提示低分化癌；4B.肿瘤细胞呈梁状生长方式伴有向未分化癌过渡区域

点击查看大图

图3

甲状腺功能亢进症合并甲状腺低分化癌伴乳腺等多发转移患者(女，52岁)¹⁸F－FDG PET/CT显像图(十字交叉示病灶)。3A.颅顶骨右后见局灶性骨破坏伴放射性分布异常增高；3B.右乳外上象限约2.7 cm×1.8 cm肿块，边界尚清，放射性摄取增高，SUV_max 4.9; 3C.左侧腹壁皮下结节，放射性摄取增高，SUV_max 5.8；3D.右叶甲状腺肿块，大小约3.9 cm×3.4 cm，放射性摄取增高，SUV_max 11.1，左上颈ⅡA区小淋巴结，SUV_max 2.6，两肺多发结节，大者直径约2.3 cm，SUV_max 6.9

图4

该患者术后病理检查图(HE ×100)。4A.肿瘤细胞排列成索状或缎带状，有弥散的瘤巨细胞，提示低分化癌；4B.肿瘤细胞呈梁状生长方式伴有向未分化癌过渡区域

原发性甲亢合并甲状腺癌临床少见，且多以合并高分化甲状腺癌为主，而合并低分化甲状腺癌，尤其伴乳腺等多发转移报道罕见。低分化甲状腺癌是病理特征、预后介于高分化与未分化甲状腺癌之间的一种甲状腺滤泡源性肿瘤，约占甲状腺癌的0.4%～10.0%^[1]，多见于45岁以上女性，5年生存率约40%～50%。病理诊断按2006年意大利都灵低分化甲状腺癌会议^[2]提出的标准：(1)具有甲状腺滤泡源性恶性肿瘤的一般特点，同时存在梁状、实性或岛状的生长方式；(2)缺乏典型乳头状癌核的特点；(3)至少符合以下3种特征之一：核扭曲、核分裂象≥3个/10个高倍视野或坏死，但往往仍需通过免疫组织化学标记分析排除滤泡癌、未分化癌，并结合临床综合诊断。

该患者常规的影像学及甲状腺细胞学穿刺检查均已证实为甲状腺癌，但其表现与常见的高分化甲状腺癌不同：侵袭性较强，血行转移早及细胞学检查中见到不能解释的多个弥散的瘤巨细胞。本研究如对细胞标本进一步做相关基因检测或免疫组织化学分析，可能有助于早期准确诊断，为后续治疗提供依据。

血清Tg由甲状腺滤泡细胞产生，是监测DTC功能性甲状腺组织存在的重要标志^[3]，但低分化或失分化甲状腺癌仍具有合成和分泌Tg能力，Tg升高仍是监测甲状腺癌复发和转移的灵敏指标^[4] 。随着甲状腺癌分化程度的进展，葡萄糖代谢增高，¹⁸F－FDG显像的病灶检测阳性率会明显增高^[5]。本研究进行了¹⁸F－FDG PET/CT全身显像，发现右乳腺、两肺、颅骨、左侧腹壁及阴阜皮下多发转移灶，这对临床分期、治疗决策的制定和预后判断起到了很重要的作用。

相关资料^[6]显示，乳腺癌患者甲状腺癌发病率升高，甲状腺癌患者乳腺癌的发病率也升高，这可能与下丘脑－垂体轴同时调控甲状腺和乳腺的分泌与代谢有关。乳腺转移癌少见，约占乳腺癌的0.2%～1.3%，临床表现不特异，但可有30%的患者以乳腺疾患为首发症状，常见原发肿瘤来自对侧乳腺癌、淋巴造血系统恶性肿瘤、肺癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、肾癌、类癌及前列腺癌^[7]，而低分化甲状腺癌转移至乳腺报道少见。本例患者乳腺恶性肿瘤是原发还是转移？是否甲状腺癌转移？了解这些有助于确定治疗方案。本研究对右乳肿块进行的粗针穿刺病理和免疫组织化学分析显示：常见原发乳腺癌标志物均阴性或弱阳性，甲状腺癌标志物均阳性，证明系甲状腺癌转移灶，对治疗决策的制定和预后判断有重要价值。

低分化甲状腺癌的治疗目前尚未有突破性进展，提倡综合治疗，而分子靶向治疗可能有望获得突破性进展。本文报道1例甲亢合并甲状腺低分化癌伴乳腺等多发转移，希望在临床上引起重视，以防漏诊、误诊，延误治疗时机。