影像介导操作在世界范围内用于治疗原发性肝肿瘤和肝转移。这些局部区域治疗包括局部肿瘤消融和经动脉疗法，偶尔也可将无法手术的患者降级至可手术状态。数据表明，对于小于2 cm的肝细胞癌，消融可能优于手术。这在结直肠癌肝转移患者中也表现出相同的结果。导管介导的治疗，如单纯栓塞、经动脉化学栓塞和载药微球是为不能手术患者提供生存获益的代表性潜在技术。该综述重点介绍了最常用的技术和支持其当前治疗肝肿瘤适应证的证据。文章还简要回顾了与温度敏感脂质体或免疫疗法联合使用以提高消融效果的发展情况。
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介入肿瘤学(interventional oncology, IO)是指允许在微创条件下治疗癌症的影像介导操作[1]。自20世纪80年代初以来，研究者针对原发性和继发性肝肿瘤提出IO方法，且在临床实践中越来越普遍。肝消融手术和导管介导的肝脏疗法目前已在世界范围内用于治疗肝肿瘤[2]。诸如巴塞罗那分期的分类系统有助于确定是否应用IO方法，及选择何种IO方法[3,4]。但选择并不总是根据指南进行，而常取决于介入肿瘤学家的经验及不同技术的可获取性[5]。治疗选择缺乏标准化使对比研究变得困难，可重复性亦受到影响。本综述对治疗肝肿瘤的IO方法及结果进行了批判性讨论，并对未来进行了展望。
1．基本原理和治疗选择。经皮消融技术可用于治疗原发性和继发性肝肿瘤。有几种消融方法具有肿瘤杀伤效应：化学注射乙醇、加热、冷却和不可逆电穿孔或电化学疗法[5,6,7,8]。在超声、CT、MRI或PET/CT等影像指导下，可有效进行经皮消融(图1)[1]。以下描述消融过程：首先，经影像介导，将针对每种消融技术的特定涂药器经皮插入靶组织。涂药器直径(13~17 gauge)和形状(直针型到伞型)各不相同(图2)。消融方式、针形涂药器形状和局部递送的能量会影响消融体积。通常，单个涂药器可观察到4~5 cm的最大径和2~3 cm的消融区。其他因素也会影响消融的体积或效果，如局部肿瘤环境的特性，包括含水量和存在肝硬化、热导率影响和邻近大血管导致的散热效应[9]。
热消融手术是肝肿瘤最常用的治疗方法，包括射频消融(radiofrequency ablation, RFA)和微波消融(microwave ablation, MWA)，以及在较小程度上的冷冻消融。其优点和局限性见表1[7]。这些都实现了显著不同的消融区域和消融边缘[10]。研究组先前将这些操作与不可逆电穿孔(一种相对较新的非热消融技术)进行了比较[7]。在RFA和MWA期间，介入肿瘤学家分别通过传递电能或电磁能，使靶组织内温度升高。在RFA期间高频振荡电流会产生电阻加热，而在MWA期间振荡电场会导致极性分子(主要是水)连续重新排列，并增加动能[5]，2种方法均可导致组织温度升高3倍(从37 ℃至≥100 ℃)，暴露于持续升高的温度下的靶向癌细胞通过凝固性坏死被直接或间接杀死，其中受损组织发生蛋白质变性和细胞膜功能障碍，加热还会导致组织干燥和微脉管系统破坏。相反地，冷冻消融会导致靶组织内温度下降到低于-40 ℃，使用膨胀的氩气在靶病变中诱导冻融循环，导致晶体形成和渗透压休克，并最终导致探针周围小范围的细胞死亡。目前，在肝脏消融方面，与RFA相比，MWA具有改善能量控制和增加能量输送的潜力，因此人们对其更感兴趣并广泛接受[6]。MWA对组织电导率的依赖性较小，能量传递受肿瘤组织指数上升电阻抗的限制也较小[11]，因此，其有更高的瘤内温度、更大的消融量和更快的消融时间；MWA还导致散热效果降低。
肝脏治疗中最常用的消融技术的优点和局限性
肝脏治疗中最常用的消融技术的优点和局限性
| 参数 | 射频消融(RFA) | 微波消融(MWA) | 冷冻消融 |
|---|---|---|---|
| 作用机制 | 振荡电流(离子) | 电介质滞后(水) | 焦耳汤普森(氩气) |
| 温度范围 | ±100 ℃ | >100 ℃ | -170 ℃到0 ℃ |
| 成像监控性能 | 低 | 中(气体形成) | 高(冰球) |
| 边缘 | 大 | 尖锐 | 尖锐 |
| 胶原 | 损伤 | 损伤 | 受保护 |
| 消融面积 | <3 cm | <3~5 cm | <5 cm |
| 手术平均时间 | 15 min | 10 min | 30 min |
| 花费 | 低 | 中 | 高 |
迄今为止，行肿瘤消融的理想人选是患有青霉菌病的患者，单个肿瘤最大5 cm或最多3个小于3 cm的肿瘤(根据巴塞罗那分期系统，分期为非常早期或早期)，以及肿瘤距离主胆管和高流量血管1 cm以上[2]。建议消融边界至少5 mm，因为这个距离与最佳局部肿瘤控制相关，大多数会建议转移灶的边缘更大(大于10 mm)[12]。虽然通常使用单个涂药器来实现该目的，但可使用多个同时激活电极或探针进行定位良好的重叠消融，以增加消融体积并确保消融效率。大于3 cm的肿瘤及几何形状复杂或靠近周围脏器或敏感组织的肿瘤更难治疗，需要寻求替代的治疗策略[13]。最近的一项单中心研究评估了使用大功率多天线MWA设备来治疗3 cm以上的肿瘤，该MWA设备的主要技术有效率总体为91.6%，在4 cm或更小的肿瘤中为93.7%，在大于4 cm的肿瘤中为75%[14]。
2．原发性肝肿瘤的临床结局。RFA于20年前首次引入，与其他方法相比，其治疗的患者临床结局在局部肿瘤反应、进展率、中位生存和3年生存率方面的文献报道最为广泛(表2)[15]。
经皮肝消融后的结果
经皮肝消融后的结果
| 结局 | RFA(长期) | MWA(短期) | |
|---|---|---|---|
| 局部肿瘤进展 | |||
| 肝细胞癌 | 14.4(6~26) | 12.7(5~19.6) | |
| 转移性癌 | 20(2~60) | 11(9.6~14.5) | |
| 1年总生存 | |||
| 肝细胞癌 | 90.8(71.7~100) | 93.1(85.7~98.2) | |
| 转移性癌 | 94(92~98) | 84.5(83.9~84.9) | |
| 3年总生存 | |||
| 肝细胞癌 | 65.6(37.7~82.3) | 78.3(49~77.9) | |
| 转移性癌 | 50(37~77) | 50(32~70) | |
| 主要并发症发生率(肝细胞癌和转移性癌) | 2.7(0~5.7) | 3.9(2.7~4.1) | |
RFA治疗的患者存活率已被证明与原发性肝肿瘤切除术治疗的相当。Chen等[16]的研究分析了180例小于5 cm的孤立性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者，其1、2、3、4年的总生存率分别为：消融术96%、82%、71%和68%，切除术93%、82%、73%和64%。有荟萃分析显示，对于3 cm或更小的HCC，切除术和消融术的4年总生存差异无统计学意义[17]。另一方面，在后来一项针对230例5 cm(或更小)或最多3个结节(每个小于3 cm)的HCC患者的研究中，Huang等[18]发现切除术可能提供更好的总生存率，消融后的患者1、2、3、4和5年生存率分别为87%、76%、70%、66%和55%，而切除术的对应数据为98%、96%、92%、83%和76%。一项比较RFA和MWA的研究(包含154例患者)对RFA治疗患者中位随访31个月，对MWA治疗患者中位随访24个月，2组患者的局部肿瘤进展率分别为17.7%和8.8%[19]。但是，在最近一项评估了142例HCC患者(294个肿瘤)MWA局部疗效和长期预后的研究中，44例(15%)患者局部肿瘤进展[20]。
3．继发性肝肿瘤的临床结局。比较RFA和MWA在肝转移(最常见的是结直肠肝转移)治疗方面的研究表明，患者局部肿瘤进展的临床结局不同：RFA为2%~60%，MWA为9.6%~14.5%；中位生存期RFA为10.9~60个月，MWA为9~41.8个月；3年生存率RFA为37%~77%，MWA为32%~70%[6,21,22]。
4．并发症。经皮热消融的患者死亡率低，治疗的HCC患者死亡率最高为0.1%[23]，但可能会发生并发症[24]。2%~3%的手术会发生严重并发症，包括腹膜出血、肿瘤细胞种植、肝内脓肿形成、胆管损伤和肠穿孔[25]。最常见的轻微并发症是疼痛、皮肤烧伤、发热、胆汁瘤、血肿和气胸。这些并发症表明了使用影像介导或保护性技术(如氢或CO2分离技术)置换消融区周围器官以获得进一步改善的合理性[1,25]。
1．基本原理和治疗选择。经动脉疗法包括肝经动脉栓塞(transarterial embolization, TAE)或经动脉化学栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)疗法。当病灶不能根治时，通常采取上述方法行姑息性治疗。经动脉疗法是巴塞罗那分期B期HCC肿瘤(无症状、无创和多结节)的主要治疗方法，是胆管癌和转移性结肠癌、神经内分泌肿瘤、乳腺癌或黑素瘤的可选治疗方法[2]。该方法通常适用于无法切除的病灶，患者肝病灶区小于50%的肝，且肝硬化代偿良好(Child-Pugh A或B)[26]。禁忌证是晚期肝硬化(Child-Pugh C)和功能状态不佳，相对的禁忌证是门静脉内主干肿瘤、胆道梗阻和肝性脑病。
在某些情况下，经动脉疗法可能会在疾病降级的情况下带来生存益处，使患者重新符合米兰/加利福尼亚大学旧金山分校的治愈性治疗资格标准，如肝移植或消融(1个病灶≤6.5 cm或2~3个病灶≤4.5 cm伴累积性肿瘤负荷≤8 cm)[27]。与保守治疗相比，其也提供自己的生存益处[28]。这些疗法的基本原理是，肝肿瘤优先接受来自肝动脉的血液(95%)，而正常组织从门静脉系统接收血液[26]，从而实现对肿瘤进行栓塞和局部化疗，而不会明显损伤周围实质组织。
经动脉疗法包括对股动脉或桡动脉行选择性导管插入术；将导管放置在适当的向肿瘤供血的肝动脉分支处；此后，通过导管输送栓塞剂以行选择性栓塞，诱发肿瘤缺血性坏死，同时限制正常组织缺血[27]。TAE使用各种栓塞剂，可以是球形或非球形的，可吸收或不可吸收的，经校准或未校准的(例如聚乙烯醇和校准微球)(图3和图4)[29,30]。
TACE将栓塞剂的输送与化疗药物相结合，例如阿霉素、顺铂、表柔比星、米托蒽醌、丝裂霉素C和伊立替康。根据化疗栓塞组合，将10~100 mg的药物通过导管给入肿瘤。TACE的目标是在肿瘤附近实现比静脉内给药浓度更高的化疗药物。为此，化疗药物在栓塞剂前(常规TACE)或同时[载药微球(drug-eluting beads, DEB)-TACE]被送入血管。栓塞引起的乏氧促进血管内皮生长因子分泌，使血管通透性增加，最终导致细胞膜功能障碍和血流停滞，这使得药物在肿瘤组织中积聚，而体循环下降则将其保留在局部水平[27]。
尽管TACE操作并不少见，但不同中心和介入放射科医师间仍存在相当大的异质性。传统TACE包括药物临时制备——既可制成溶液(用于亲脂性药物)，也可制成药物-碘化油(Guerbet)乳剂[26]。碘化油也称乙碘油，可以非常有效地用作载药、肿瘤定位和栓塞剂。注射时碘化油通过胞饮作用进入癌细胞。当TACE诱导癌细胞乏氧时，碘化油被保留在细胞内数月之久，而从肝脏的非肿瘤部位中洗脱[31]。根据肿瘤大小、血管分布和荧光检查结果，在输送栓塞剂和对比剂混合物前，将约10~15 ml的碘化油与相似体积的药物混合注射。
DEB-TACE包括将40~900 mm的球形栓塞珠注入到肿瘤床[32]，球形栓塞珠中装有化疗药物(通常为阿霉素)。DEB由亲水性和离子性聚合物组成。药物可通过离子交换机制结合，这允许药物在栓塞珠上同时递送。
2．原发性肝肿瘤的临床结局。目前的文献表明，对于不可切除的肝癌患者，与保守治疗相比，TAE和TACE都可使患者生存获益。一项纳入322例患者的大型回顾性研究表明，接受TAE的患者中位生存期为21个月[33]。在112例HCC患者中，比较TAE加明胶海绵颗粒、常规TACE(使用阿霉素)和保守治疗，结果示TAE组患者1和2年生存率分别为75%和50%，TACE组分别为82%和63%，保守治疗组分别为63%和27%(TACE与保守治疗比较，P＝0.009)[34]。同样，一项含503例患者的荟萃分析显示，与保守治疗相比，TACE治疗的患者具有明显的2年生存获益[优势比：0.53(0.32~0.89)，P＝0.017][28]。
几项研究将传统TACE与DEB-TACE进行了比较，完全缓解、总体缓解或疾病控制率间的差异没有统计学意义，但DEB-TACE的毒性及不良反应更低[35]。DEB-TACE和TAE相比，HCC患者的进展时间、无进展生存期或总生存期的差异无统计学意义[30]，中位生存时间相似，均为20个月左右。
TACE已被证明对不可切除的肝内胆管癌有效，3个月疾病控制率为85%~95%，患者疾病进展时间为6~14个月，中位总生存期为12~13个月[36,37,38]。
3．继发性肝肿瘤的临床结局。TACE还可治疗结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤和乳腺肿瘤。已有文献报道有关结直肠癌肝转移治疗的多种患者选择方法和技术[39,40]。推荐每叶治疗2次，间隔3~4周，每次给药伊立替康100 mg。对于患有双叶型疾病的患者，每叶治疗2次，每2周交替处理1次肝叶。对于肿瘤受累小于60%肝的患者，TACE似乎比支持治疗效果更好，尤其是在多血管转移的情况下[41]。在一项针对结直肠癌肝转移患者的多中心研究中，伊立替康联合DEB-TACE治疗的患者总生存期为22个月，无进展生存期为7个月[42]。迄今为止，对于神经内分泌肿瘤，无论使用哪种药物，常规TACE和DEB-TACE都具有相似结果，患者中位进展时间为15~18个月，2年生存率为66%~100%[43,44,45]。对于乳腺癌肝转移，接受阿霉素TACE的患者中位总生存期为7.3~47.0个月[46]，中位无病生存期为2.9~17个月，反应率为7%~73.5%。总体而言，对于肝转移，TACE可能是一种有价值的管理候选手术对象的方法，其可通过在新辅助化疗中缩小肿瘤及在无不良反应情况下将肿瘤早期转化为可切除性[47]。
4．并发症。一般认为患者对经动脉疗法耐受性良好，仅4%~7%的手术会发生严重并发症，30 d死亡率约1%[48]。靶向注射DEB-TACE可使肿瘤有更高的细胞毒性药物浓度和更低的全身暴露，因为药物在治疗组织中的几天内释放受控[31]。与传统的TACE相比，该法可降低不良事件风险[35]。TACE最常见的严重并发症是肝脓肿或肝梗塞和胆囊炎(占患者的2%)。
经动脉疗法的一个常见的并发症是栓塞后综合征，发生率高达90%，持续时间长达3 d[48]，症状包括发热、恶心、呕吐和腹痛[49]。一般认为是由治疗性细胞毒性、肿瘤缺血和栓塞后发生的肝内和肝外炎性反应引起[50]。联合疗法有助于控制症状[49,51]。持续疼痛可能表明非靶器官发生栓塞，特别是胰腺，导致胰腺炎；或胆囊或上消化道，导致胆囊炎或胃或十二指肠溃疡；这是一种严重的并发症。胆囊通常可以耐受意外栓塞。然而，为了避免这种并发症，必须在胆囊动脉远端进行栓塞治疗[2]。尚需进一步的研究以了解原发病灶、TACE技术和化疗药物对栓塞后症状的影响。
可能发生其他严重的并发症，包括肝衰竭、肿瘤破裂(占患者的1%)或胆汁瘤及血管损伤。TACE很少与骨髓抑制或脱发有关。每种动脉内治疗的频次不同，这与切开和闭塞的风险有关，会使进一步的手术更具挑战性。
5．患者护理的其他影响。经皮肝脏消融术通常在患者清醒、镇静下进行。在复杂的情况及需要行屏气成像的情况下(如PET引导的肝消融术)，需对患者行全身麻醉和监测。患者可在清醒或全身麻醉下行经动脉疗法，术前予止吐药(盐酸帕洛诺司琼，静脉注射0.25 mg)和抗生素(头孢唑啉，静脉注射1 g)，患者在麻醉后恢复室中观察整夜，于第2天(经皮消融)或平均3 d(肝肿瘤栓塞)后出院。
6．推荐的临床和影像学随访。成功进行IO手术后4~8周，对患者行多相CT和PET评估(针对有浓聚的肿瘤)，此后2年中每2~4个月评估1次。对于有对比剂禁忌证或肌酐水平升高的患者，采用MRI代替动态肝脏CT。MRI也适用于某些肉瘤或黑色素瘤患者。
门诊随访安排在栓塞或消融术后1~2周进行，包括肝功能检查、全血细胞计数、凝血酶原时间和国际标准化比值的实验室检查，以及随后的影像学随访。对于治疗后2年内无局部肿瘤进展的患者，可以永久性每隔6个月进行后续随访。
为了优化3~5 cm肿瘤患者的预后，经皮消融可与TAE/TACE联合进行。联合法利用2种不同的肿瘤治疗方法确保肿瘤被充分破坏。此外，动脉栓塞和随后的肿瘤对比剂摄取可能通过减少热沉、增加加热速率和消融大小，来改善肿瘤可视化和提高消融效率。栓塞后消融时，可靶向栓塞后对比剂摄取较低的肿瘤区域，因为栓塞物质沉积较少，而残留组织的可能性更高(图3)。此外，在TACE期间递送的药物可能会增加肿瘤细胞对高温的敏感性，从而可能增强消融功效(图4)[13]。
在一项包括139例切除术后复发HCC患者的研究中，联合治疗组(RFA+TACE)1、3和5年总生存率分别为94%、69%和46%，单独使用RFA组对应数据为82%、47%和36%[52]；肿瘤为3~5 cm的患者总生存率提高。在另一项含189例小于7 cm肝癌患者的研究中，栓塞消融组总生存率和无进展生存率明显更高于仅接受RFA组[53]。TACE-RFA组的1、3和4年总生存率分别为92.6%、66.6%和61.8%，RFA组分别为85.3%、59%和45.0%(P＝0.002)，无复发生存率分别为79.4%、60.6%、54.8%和66.7%、44.2%和38.9%(P＝0.009)。最近研究表明，与单独行TACE或MWA的患者相比，使用RFA/MWA和TAE/TACE联合治疗的不可切除HCC患者的生存期明显延长；但仍缺乏比较不同栓塞和消融联合策略的研究[6]。
通过可激活的纳米载体(如脂质体)进行靶向药物传递具有发展前景[54]。可以通过改变脂质体成分、大小、形状和表面特性的理化性质来适应IO。在药物递送中，使用这些纳米载体的总体目标是通过提供更多的具有最小不良反应的药物来更有效地治疗疾病，其还可能增强热消融功效。其他几种纳米载体已被开发，但用于将抗肿瘤药物按预期传递至肝脏的仅少数在临床上被批准，尚没有一种被批准用于IO技术。最近，在一项Ⅲ期临床试验中，热敏阿霉素脂质体被安全用于接受RFA的超过5 cm的HCC患者，以局部释放高浓度的阿霉素来提高疗效[55]。
尽管IO消融肿瘤的目标与切除术相似，但消融的区别在于肿瘤材料留在原位。因此，类似于放疗，消融可能引发全身性抗肿瘤免疫反应，而手术则不会[56,57]。越来越多的证据表明，热消融会导致远处的肿瘤消退或进展[58]，这种异位效应可能取决于抗肿瘤免疫反应的激活(图5)，可能是自发的，也可能是由免疫疗法和检查点抑制剂引发[59]。热消融后，各种免疫调节因子如肿瘤抗原、危险信号和细胞因子被释放或表达[60,61]，但是，这种免疫反应微弱，因此正在开发联合策略来增加对T细胞的抗原呈递，或通过阻断对细胞毒性T淋巴细胞的抑制来增强T细胞消除癌细胞的功能[62]。尽管这些方法大多处于临床前阶段，但已有文献报道了在肿瘤模型中令人鼓舞的结果，并且正在进行一些临床试验[56,57]。这些试验大多涉及热消融和免疫检查点抑制剂的联合使用，例如抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)、抗程序性细胞死亡蛋白配体(programmed death-liqand 1, PD-L1)和抗OX40(或CD134，是肿瘤坏死因子受体超家族成员)抗体。对于TACE联合治疗，有人提出了类似原理，但需进一步研究评估。
大量的临床前和临床研究都支持经皮肝脏消融和导管定向治疗的益处。这些技术在世界范围内得到认可。但也需要更多地引入标准化协议的多机构评估来进行优化。
志谢 感谢Elena N．Petre、Joseph P．Erinjeri和Govindarajan Srimathveeravalli博士对该研究的贡献
