患者男，40岁，因"甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)¹³¹I治疗后5年，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)升高2个月"就诊。患者于2014年9月在本科行3 700 MBq ¹³¹I清除残留甲状腺组织(简称清甲)治疗(治疗前TNM分期：T1N1M0)，治疗前停服左甲状腺素钠片3周后检测甲状腺功能(简称甲功)：游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT₃)1.96 [3.10~6.80 (括号内为正常参考值范围，下同)] pmol/L，游离甲状腺素(free thyroxine, FT₄) 4.54 (12.00~22.00) pmol/L，TSH>100.00(0.27~4.20) mU/L。治疗后¹³¹I全身扫描示颈部残留甲状腺摄取¹³¹I。此后患者常规随访，口服左甲状腺素钠片(137.5 μg/d)替代治疗(患者体质量约70 kg)，无不适主诉。2019年3月复查甲功：FT₃ 、FT₄ 、TSH均正常(TSH 1.35 mU/L)；颈部超声未见异常。半年后于当地复查甲功示TSH异常升高(52.50 mU/L)，但患者无不适主诉，体质量较前也无明显变化。患者平素未服用其他药物及特殊食物，排除肠道吸收问题后怀疑检测有误，2 d后再次复查甲功，结果显示TSH依旧异常升高(52.26 mU/L)；后又在当地另一医院复查甲功示TSH异常升高(54.78 mU/L)。为除外垂体TSH瘤，患者于当地医院行垂体增强MRI检查，结果示垂体未见异常。该患者¹³¹I治疗后，左甲状腺素钠片抑制治疗过程中出现异常TSH升高，排除体质量改变、检测、药物因素影响、药物吸收以及垂体TSH瘤后，考虑为甲状腺激素抵抗(resistance to thyroid hormone, RTH)。为进一步明确诊断，嘱患者改服甲状腺片120 mg/d(40 mg,每日3次)，服用2个月后复查甲功示TSH较前稍有下降(43.54 mU/L)；遂嘱患者服用甲状腺片160 mg/d，2个月后复查甲功示TSH较前继续下降(23.14 mU/L)，但仍明显高于正常，提示治疗有效；患者无不适主诉，遂嘱患者服用甲状腺片200 mg/d，2个月后当地复查甲功示TSH为0.14 mU/L，患者无不适主诉，提示加大甲状腺片服用剂量后，TSH可被完全抑制。由于本例患者无外周甲功低下或亢进表现，体格检查无殊，综上分析，本例患者最终临床诊断为垂体型RTH。现患者口服甲状腺素片175 mg/d，无明显不适主诉，TSH未见升高(1.73 mU/L)。

临床中如果发现FT₃、FT₄和TSH同时增高，应该考虑的诊断和鉴别诊断至少包括以下3种情况：(1) TSH检测因素干扰，比如macro-TSH、异嗜性抗体等的干扰；(2)垂体TSH瘤；(3) RTH。本例患者在分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)手术和¹³¹I清甲治疗后，左旋甲状腺素(levothyroxine, L-T₄)替代抑制治疗期间意外出现TSH异常增高，经过排除各种因素后，如患者体质量变化、药物吸收问题、检测问题、垂体TSH瘤，最终临床诊断为垂体型RTH。

临床上，RTH可分为全身型、垂体型和外周型^[1]。目前诊断RTH最直接和明确的方法是基因诊断，但临床通常需要联合多项试验进行综合评价，可选择的试验项目包括以下几种。(1) TSH释放激素(TSH-releasing hormone, TRH)兴奋试验：垂体型RTH反应经TRH刺激后TSH升高，外周型和全身型大多无反应；另外，由于大多数TSH瘤的TSH不能被TRH兴奋，因此该试验可用于RTH和TSH瘤的鉴别诊断，但TRH在国内目前难以获得。(2)生长抑素抑制试验：由于TSH瘤表达生长抑素受体，因此其可抑制TSH瘤的分泌，最新研究发现注射生长抑素24 h后的血清TSH与2 h TSH比值可以有效鉴别TSH瘤和RTH^[2]。(3)三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T₃)抑制试验：可直接评估垂体及外周组织对甲状腺激素的反应，是目前诊断RTH的可靠试验，但国内目前难以获得T₃；本例患者通过改服较大剂量甲状腺片进行替代抑制治疗正是利用了其成分中含有T₃这一特点，并起到了诊断与治疗的双重作用。其他方法还包括大剂量低塞米松抑制试验、胰高血糖素试验等。

RTH的发病机制至今尚未完全阐明，但主要归结于甲状腺激素受体基因突变导致甲状腺激素作用的靶组织对甲状腺激素反应低下^[3,4,5]；垂体型TRH也可能由非受体因素所致，如垂体中使甲状腺素(thyroxine, T₄)脱碘生成T₃的特异性Ⅱ型5′-脱碘酶缺陷，此时应予以T₃治疗。RTH可伴发多种甲状腺疾病，如甲状腺肿、甲状腺结节、甲功亢进、桥本甲状腺炎等^[1]，但合并DTC的国内外报道较少^[6,7]。Ünlütürk等^[6]发现了2例TRH合并PTC的患者，术前TSH均在正常范围内，术后则表现为常规L-T₄剂量下无法抑制的高TSH水平；其中1例基因测序发现甲状腺激素β受体(thyroid hormone receptor beta, THRB)基因第334位密码子中发生单核苷酸替换突变(T>C，M334T突变)，另1例则未见突变^[6]。遗憾的是本例患者未能进行基因检测以进一步明确。

当DTC患者存在RTH时，TSH抑制治疗必将面临挑战。对于这类患者，由于理论上T₃对甲状腺激素受体的敏感性高于T₄，考虑到目前国内没有T₃，笔者推荐TSH抑制治疗使用含有T₃的甲状腺片。甲状腺激素替代治疗的剂量将大于常规TSH抑制治疗时的剂量，而较大剂量的甲状腺激素可能带来一定不良反应，比如甲功亢进相关症状等，因此，如何确定这类患者的TSH目标值显得非常重要。对于那些动态风险分层为中、低危患者，建议适当放宽TSH限值，以不引起心动过速(心率大于100次/min或患者自觉心跳过快)的最低TSH值为目标；对于那些动态风险分层为高危的患者，在努力达到常规TSH目标值的同时，建议适当增加保护心脏及预防骨质疏松的药物，比如美托洛尔、维生素D、钙剂等。期待未来能获得更好的药物用于RTH合并DTC患者的治疗，比如甲状腺激素类似物替拉曲考(3，3′，5-triiodothyroacetic acid, Tiratricol)，可选择性抑制垂体TSH分泌，而对于外周器官的影响则较小^[8]。