前列腺特异膜抗原(PSMA)适配体Apt-A10-3.2可作为前列腺癌早期诊断和靶向治疗的特异性配体。鼠双微体(MDM2)与前列腺癌恶性程度密切相关，且MDM2小干扰RNA(siRNA)可通过RNA干扰机制靶向沉默MDM2目的基因。设计合成PSMA Apt-MDM2 siRNA新型嵌合体，与多西他赛(DTX)联合以探讨PSMA阳性前列腺癌的靶向治疗及99Tcm标记嵌合体显像监测相结合的诊疗新模式。
PSMA Apt-A10-3.2与MDM2 siRNA通过共价偶联合成嵌合体Apt-siRNA，在PSMA表达阳性的前列腺癌细胞株(22RV1及LNCaP)中，采用Apt-siRNA单独或联合DTX对细胞株进行处理，通过Western blot检测MDM2及凋亡相关蛋白[B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)及其相关X蛋白(Bax)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)、半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)]表达水平，评价治疗效果。取22RV1荷瘤裸鼠15只，分别予PBS、DTX+Apt(200 pmol)和DTX+Apt(400 pmol)处理，观察肿瘤体积与MDM2水平；行99Tcm-Apt-siRNA SPECT显像，获得肿瘤/肌肉放射性计数(T/M)比值。采用单因素方差分析和Tukey多重检验、线性回归分析等分析数据。
在22RV1及LNCaP细胞株中，Apt-siRNA明显降低MDM2表达(0.25±0.02，F＝183.40，P<0.001；0.56±0.03，F＝37.15，P<0.001)；Apt-siRNA联合DTX治疗前列腺癌后，Bcl-2表达水平明显降低，Bax、PARP、caspase-3表达水平明显升高。在22RV1荷瘤裸鼠中，Apt-siRNA联合DTX明显抑制肿瘤MDM2蛋白表达(400 pmol：0.59±0.12；F＝49.99，P＝0.023)及肿瘤体积[400 pmol：(0.22±0.07) cm3；F＝71.30，P＝0.039]；SPECT显像示，治疗后T/M比值明显降低(400 pmol：2.07±0.22；F＝34.99，P＝0.022)，与MDM2表达水平有线性回归关系(R2＝0.875，P<0.001)。
Apt-siRNA联合DTX能有效抑制前列腺癌进展，并通过偶联99Tcm实现PSMA阳性前列腺癌可视化靶向诊疗。
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前列腺癌(prostate cancer, PCa)是最常见的恶性肿瘤之一，也是导致男性癌症死亡的重要因素[1]。目前PCa的治疗主要依靠手术、放疗、化疗及雄激素阻断疗法，虽然疗效较好，但也导致了正常组织的毒性及不良反应[2]。多西他赛(docetaxel, DTX)是紫杉醇类药物，常用于PCa标准化疗方案，但在肿瘤后期易产生耐药性[3]。因此，寻找新的治疗靶点及方法尤为重要。鼠双微体(mouse double minute 2 homolog, MDM2)在PCa中过度表达，与PCa的侵袭性、恶性程度及远处转移密切相关[4,5]，可作为PCa的潜在治疗靶点。目前，基因疗法可通过RNA干扰技术抑制MDM2在PCa中的表达[6]，但其靶向性及稳定性仍不确定。前列腺特异膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)在PCa表面高度表达，是靶向PSMA阳性PCa的良好靶点。2006年，McNamara等[7]合成了Apt-A10-小干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)嵌合体，并验证了其作用机制。2009年，Dassie等[8]合成了靶向及稳定性更好的PSMA适配体(Apt-A10-3.2)，进一步获得稳定的Apt-siRNA嵌合体，可在体内外有效抑制肿瘤生长。另外，适配体不仅可用作疾病治疗，也可用作疾病诊断[9]。本研究选取Apt-MDM2 siRNA与DTX联合治疗PSMA阳性PCa，并通过偶联99Tcm拟实现PCa的可视化靶向诊疗。
