杨振东; 秦书理; 赵普宇; 王炳军; 汤芳; 陈四喜; 黄茂林; 龚璐璐; 范雪娟; 王震; 张兰; 崔宁

doi:10.3760/cma.j.issn.1673-4149.2015.02.011

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• 评价与分析 •

发热伴血小板减少综合征重症及死亡危险因素的Logistic回归分析

国际流行病学传染病学杂志, 2015,42(2) : 115-119. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4149.2015.02.011

摘要

目的

分析发热伴血小板减少综合征（SFTS）患者的临床特征和危险因素。

方法

收集2011年5月至2012年7月解放军第一五四医院就诊的273例SFTS患者的相关信息，采用RT-PCR检测新布尼亚病毒（SFTSV），通过ELISA检测SFTSV-IgM和IgG抗体，采用Human BioPlex ProTM Assays 17-Plex Panel方法测定细胞因子。对确诊病例采用单因素、多因素Logistic回归模型分析SFTS病例重症和死亡发生的危险因素。

结果

273例SFTS患者中180例SFTSV核酸阳性。主要临床表现为发热、乏力、肌肉酸痛和胃肠道症状。多因素Logistic分析显示，年龄≥60岁（OR=1.08，95%CI：1.03~1.13）、淋巴结肿大（OR=3.75，95%CI：1.45~9.66）、下呼吸道感染（OR=3.57，95%CI：1.40~9.11）、肌酐（Cr）>97 mmol/L（OR=4.10，95%CI：1.55~10.82）及意识障碍（OR=3.35，95%CI：1.21~9.29）与重症病例发生显著相关。年龄≥60岁（OR=1.06，95%CI：1.00~1.12），下呼吸道感染（OR=4.33，95%CI：1.35~13.93），Cr>97 mmol/L（OR=10.14，95%CI：3.19~32.21）及意识障碍（OR=3.47，95%CI：1.03~11.72）与死亡病例发生显著相关。

结论

年龄≥60岁、合并下呼吸道感染、Cr>97 mmol/L、意识障碍是SFTS患者预后不良的危险因素，应予重点治疗。

引用本文: 杨振东, 秦书理, 赵普宇, 等. 发热伴血小板减少综合征重症及死亡危险因素的Logistic回归分析 [J] . 国际流行病学传染病学杂志, 2015, 42(2) : 115-119. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4149.2015.02.011.

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严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）由新布尼亚病毒（SFTSV）感染引起，主要临床表现为急性发热、乏力、血小板和白细胞减少，恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，严重者出现多器官功能损害^[1]。2007年河南省在采取主动搜索方式发现该病后，湖北、山东和江苏等邻近省份亦相继发现大量病例，患者多以从事农业生产的农民为主，且发病呈上升趋势。截止2011年，全国至少有11个省（市）发现病例，平均病死率达12%（部分地区甚至高达30%）^[1]。最近韩国、日本也发现SFTS病例，研究表明该病有逐渐扩散和长期流行的趋势^[2]。本研究对解放军第一五四医院收治的273例SFTS患者进行分析，探讨SFTS的临床表现以及重症和死亡的危险因素，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

273例SFTS病例为2011年5月至2012年7月解放军第一五四医院收治的患者。临床诊断标准参照国家卫生部办公厅颁布的《发热伴血小板减少综合征防治指南（2010版）》执行。主要依据流行病学史（流行季节在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游史或发病前2周内有被蜱叮咬史）、临床表现和和实验室检测结果进行诊断。疑似病例：具有上述流行病学史、发热等临床表现且外周血血小板和白细胞降低者。疑似病例具备下列之一者则判定为确诊病例：①病例血清或体液及分泌物样本SFTSV核酸检测阳性；②病例样本检测SFTSV IgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期增高>4倍者；③病例样本分离到SFTSV。重症病例定义为疾病进展过程中出现中枢神经系统症状、一个或多个器官衰竭的SFTSV确诊阳性的患者。所有入组患者知情同意。

二、资料收集

自行设计调查表，由流行病学调查专业人员进行面对面的问卷调查：病例基本情况、暴露史、发病日期、就诊日期、临床表现、实验室检测、诊断、转归情况等。对治愈和放弃治疗的患者进行随访追踪。同时采集病例血液样本，现场调查结束后统一送至实验室检测。

三、实验室检测

应用血涂片染色和RT-PCR检测无形体和SFTSV；采用ELISA方法检测SFTSV-IgM和SFTSV-IgG抗体；应用Human BioPlex ProTM Assays 17-Plex Panel（美国BioRad公司）方法测定患者急性期血清中17种细胞因子和趋化因子。同时所有病例均定期进行血液、尿液和粪便样本的采集以及肝酶、肌酶、肾功能、凝血等检查。

四、统计学分析

采用SAS9.13和SPSS12.0软件建立数据库，录入数据并逻辑校对后进行统计学分析。连续变量符合正态分布使用±s表示，组间比较采用t检验，非正态分布数据比较采用秩和检验；分类变量计算构成比，组间比较采用χ²检验。对单因素分析中可能有意义的因素（P<0.05）进行多因素Logistic逐步回归分析，利用C5.0模型确定SFTS高危人群和危险因素，利用极大似然法计算比值比（OR）与95%可信区间（CI）。细胞因子、趋化因子水平对数转换后计算。

结果

一、一般情况

273例SFTS患者均为丘陵地区的农村居民，男性121例（44.32%），女性152（55.67%），平均年龄（56.80±13.01）岁。有明确蜱虫叮咬史者66例（24.18%）。44例（16.12%）患者有基础疾病，分别是乙型肝炎33例、丙型肝炎2例、糖尿病7例、癌症4例。180例患者（65.93%）SFTSV检测阳性。SFTSV阳性和阴性患者间性别、年龄、发病天数差异均无统计学意义（χ²=0.003，t=-0.93，Z=-0.608，P均>0.05）。患者未出现无形体和SFTSV复合感染。重症病例45例（16.48%）。273例患者经对症治疗后，临床治愈或好转出院242例，死亡31例。

二、临床表现及实验室检测

SFTS患者最常见的体征是发热、虚弱、肌痛和胃肠道症状。实验室检测结果显示，有163例SFTSV阳性患者SFTSV-IgM最初检测结果全部阳性，110例SFTSV PCR检测阴性患者中有17例在病程中血清样本检测SFTSV-IgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期增高>4倍以上，并且SFTSV检测同时也呈现阳性。大部分患者出现PLT和WBC减少，AST、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、ALT增加。SFTSV阳性患者出现头晕、呼吸困难、意识障碍、PLT下降、WBC下降、LDH升高、CK升高的比例高于阴性患者，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

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表1

发热伴血小板减少综合征患者实验室检测分析[例（%）]

表1

发热伴血小板减少综合征患者实验室检测分析[例（%）]

实验室检查项目	新布尼亚病毒感染		χ²值	P值
实验室检查项目	阳性(n=180)	阴性(n=93)	χ²值	P值
PLT(<100×10⁹/L)	155(86.11)	69(74.19)	5.91	<0.05
WBC(<4.0×10⁹/L)	151(83.89)	63(67.74)	9.44	<0.01
乳酸脱氢酶(>245 U/L)	136(75.56)	58(62.36)	5.19	<0.05
肌酸激酶(>232 U/L)	128(71.11)	46(49.46)	12.43	<0.01
AST(>40 U/L)	148(82.22)	74(79. 56)	0.28	>0.05
ALT(>40 U/L)	115(63.89)	68(73.12)	2.36	>0.05
BUN(>7.8 mmol/L)	45(25.00)	26(27.96)	0.28	>0.05
Cr(>97 mmol/L)	41(22.78)	17(18.28)	0.74	>0.05
AMY(>115 U/L)	10(5.56)	4(4.30)	0.20	>0.05

注：AST：天冬氨酸转氨酶；ALT:丙氨酸转氨酶；BUN：血尿素氮；Cr：肌酐；AMY：血液淀粉酶

三、SFTS重症和死亡患者危险因素分析

1．单因素分析

以重症及死亡以外的135例SFTS患者为对照，对45例重症病例和31例死亡病例进行单因素分析。结果显示年龄≥60岁、住院延误天数≥6 d、下呼吸道感染、咳嗽、咳痰、淋巴结肿大、意识障碍、肌酐（Cr）>97 mmol/L血尿素氮（BUN）>7.8 mmol/L是疾病重症化的危险因素（P均<0.05）；男性、年龄≥60岁、住院延误天数≥6 d、咳嗽、咳痰、下呼吸道感染、咳嗽、咳痰、意识障碍、ALT>40U/L、血液淀粉酶（AMY）115 U/L、Cr>97 mmol/L及BUN >7.8 mmol/L是患者死亡的危险因素（P<0.05）。组间对比的OR值及95%CI见表2。

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表2

发热伴血小板减少综合征重症和死亡患者的单因素分析

表2

发热伴血小板减少综合征重症和死亡患者的单因素分析

变量	重症病例(n=45)		死亡病例(n=31)
变量	OR值(95%CI)	P值	OR值(95%CI)	P值
男性	2.02(0.96~4.23)	>0.05	2.56(1.06~6.19)	<0.05
年龄≥60岁	1.09(1.05~1.14)	<0.01	1.09(1.04~1.14)	<0.01
住院延误天数≥6 d	1.13(1.04~1.26)	<0.05	1.14(1.01~1.29)	<0.05
咳嗽	2.94(1.39~6.20)	<0.05	2.99(1.26~7.11)	<0.05
咳痰	2.60(1.20~5.64)	<0.05	2.86(1.18~6.93)	<0.05
下呼吸道感染	2.89(1.36~6.14)	<0.05	3.13(1.31~7.47)	<0.05
淋巴结肿大	2.47(1.17~5.22)	<0.05	2.00(0.85~4.72)	>0.05
意识障碍	4.18(1.87~9.39)	<0.01	4.60(1.84~11.49)	<0.01
ALT > 40 U/L	2.29(0.98~5.39)	>0.05	3.44(1.12~10.54)	<0.05
AMY > 115 U/L	2.88(0.77~10.79)	>0.05	4.38(1.14~16.83)	<0.05
BUN > 7.8 mmol/L	4.33(2.00~9.41)	<0.01	6.50(2.64~16.04)	<0.01
Cr > 97 mmol/L	6.20(2.80~13.74)	<0.01	11.78(4.53~30.63)	<0.01

注：本研究对照病例选自重症以外的135例SFTSV阳性患者；ALT:丙氨酸转氨酶；AMY：血液淀粉酶；BUN：血尿素氮；Cr：肌酐

2．多因素Logistic回归分析

表3可见，多因素Logistic回归分析发现，年龄≥60岁（OR=1.08，95%CI：1.03~1.13）、淋巴结肿大（OR=3.75，95%CI：1.45~9.66）、下呼吸道感染（OR=3.57，95CI：1.40~9.11）、Cr>97 mmol/L （OR=4.10，95%CI：1.55~10.82）及意识障碍（OR=3.35，95%CI：1.21~9.29）与重症病例发生显著相关。年龄≥60岁（OR=1.06，95%CI：1.00~1.12），下呼吸道感染（OR=4.33，95%CI：1.35~13.93），Cr升高（OR=10.14，95%CI：3.19~32.21）及意识障碍（OR=3.47，95%CI：1.03~11.72）与死亡病例发生显著相关。

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表3

发热伴血小板减少综合征重症和死亡患者多因素Logistic回归分析

表3

发热伴血小板减少综合征重症和死亡患者多因素Logistic回归分析

变量	重症病例(n=45)				死亡病例(n=31)
变量	β值	Wald χ²值	OR值(95%CI)	P值	β值	Wald χ²值	OR值(95%CI)	P值
年龄≥60岁	0.077	10.1	1.08(1.03~1.13)	<0.05	0.058	4.3	1.06(1.00~1.12)	<0.05
淋巴结肿大	1.322	7.9	3.75(1.45~9.66)	<0.05	NR	NR	NR	NR
下呼吸道感染	1.273	6.6	3.57(1.40~9.11)	<0.05	1.466	6.0	4.33(1.35~13.93)	<0.05
Cr > 97mmol/L	1.411	8.5	4.10(1.55~10.82)	<0.01	2.316	20.5	10.14(3.19~32.21)	<0.01
意识障碍	1.209	6.5	3.35(1.21~9.29)	<0.05	1.244	4.8	3.47(1.03~11.72)	<0.05

注：Cr：肌酐；NR表示在多因素Logistic回归模型中未纳入的变量

讨论

作为一种新发感染性疾病，已有较多文献对SFTS临床症状和特点进行过描述。本研究发现，无论SFTS患者病毒核酸检测是否为阳性，其主要临床表现如发热、虚弱、肌痛及胃肠道症状等基本相同，这与以前研究报道一致^{[1,3,4,5,6,7,8]}。但在SFTSV阳性组中，呼吸困难、意识障碍的发生率更高，同时WBC、PLT和电解质降低以及ALT、LDH、CK升高也更为明显，这可能与患者体内的病毒载量较高有关。

现有的关于SFTS重症或死亡的危险因素分析结果有所差异^[9,10,11]。Zhang等^[9]对49例病例研究发现部分凝血活酶时间（APTT）和血浆凝血酶原时间（PT）的延长以及ALT、AST和LDH等代表肝功能损害指标的异常增高与患者出现死亡结局明显相关，并且与血液中的病毒载量具有相关性。Deng等^[10]研究发现C反应蛋白、CK和LDH在重症病例组中显著增高。Sun等^[11]比较了15例死亡病例和与44例存活病例，发现AST、LDH、CK和CK-MB在死亡组中显著增高，可作为出现死亡结局的危险因素，但ALT、BUN、Cr和APTT水平在死亡组和非死亡组之间比较差异不具有统计学意义。本研究将人口学特征以及临床症状纳入多因素研究，调整了可能存在的偏倚，得出高龄（≥60岁）、下呼吸道感染、Cr升高及意识障碍与病例死亡显著相关，与以上结果均有所不同。

高龄人群机体免疫力较低，对SFTSV抵抗力较弱，这可能导致病毒载量增高，加重机体各器官的损伤和衰竭。伴发下呼吸道感染的患者多有呼吸道通气功能减弱，导致机体内环境紊乱，同时伴有其他呼吸道病毒或细菌病原体感染，抵抗力进一步减弱。Cr升高多提示患者肾功能损伤，且水平越高肾损伤也越严重，而意识障碍往往显示病情危重量。上述因素的出现和改变都会显著增加患者死亡的概率。

从对我院收治病例的检测结果来看，未检测到嗜吞噬细胞无形体核酸，提示嗜吞噬细胞无形体感染在本地区发热伴血小板综合征病例中占的比例很少或者没有，但仍需要进一步的大样本调查研究。鉴于目前对SFTS的发病机制尚不明确，寻求有效的治疗方法就显得十分重要。现已证实多西环素和利巴韦林无治疗效果^[12]。因此，作为一种全新出现的病毒性疾病，SFTS仍有许多悬而未决的问题，等待我们进一步深入探索。

志谢

志谢　感谢北京军事医学科学院王黎源老师在实验室检测和论文撰写过程中提供的帮助

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贡献者信息

杨振东

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

秦书理

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

赵普宇

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

王炳军

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

汤芳

100071　北京，武警疾病预防控制中心疾控科

陈四喜

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

黄茂林

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

龚璐璐

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

范雪娟

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

王震

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

张兰

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

崔宁

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

通信作者

崔宁

464000　河南省信阳市，解放军第一五四医院感染科

Email：cnblcc@sohu.com

关键词

布尼亚病毒科感染; 发热伴血小板减少综合征; 危险因素;

基金项目

国家科技重大专项（2013ZX10004202-002-006）

全军医学科技"十二五"科研项目（CWS11J318）

历史

出版日期：2015-04-25

收稿日期：2014-04-12

Evaluation and Analysis

Logistic regression analysis on risk factors of fatal and severe associated with thrombocytopenia syndrome

Zhendong Yang, Shuli Qin, Puyu Zhao, Bingjun Wang, Fang Tang, Sixi Chen, Maolin Huang, Lulu Gong, Xuejuan Fan, Zhen Wang, Lan Zhang, Ning Cui

Published 2015-04-25

Cite as Inter J Epidemionl Infect Dis, 2015, 42(2): 115-119. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4149.2015.02.011

Abstract

Objective

To analyze the clinical characteristics and risk factors of severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) .

Methods

The data of 273 SFTS patients admitted to the 154th Hospital of People’s Liberation Army from May 2011 to July 2012 were analyzed. Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus (SFTSV) was detected by RT-PCR, SFTSV-IgM, and SFTSV-IgG were detected by ELISA, and cytokines was detected by Human BioPlex ProTM Assays 17-Plex Panel method. The risk factors for SFTS severe cases and deaths occurred were analyzed by singal factor and multi-factor logistic regression method.

Results

A total of 180 laboratory-confirmed SFTSV positive cases among 273 SFTS patients were included in the study, with clinical presentations of fever, weakness, myalgia and gastrointestinal symptoms. The multi-factor logistic analysis showed that there were significant correlations between severe cases and age ≥60 (OR=1.08, 95%CI: 1.03-1.13) , lymphadenectasis (OR=3.75, 95%CI: 1.45-9.66) , lower respiratory tract infection (OR=3.57, 95%CI: 1.40-9.11) , creatinine (Cr) >97 mmol/L (OR=4.10, 95%CI: 1.55-10.82) and consciousness disorder (OR=3.35, 95%CI: 1.21-9.29) . There were significant correlations between death cases and age ≥60 (OR=1.06, 95%CI: 1.00-1.12) , lower respiratory tract infection (OR=4.33, 95%CI: 1.35-13.93) , Cr>97 mmol/L (OR=10.14, 95%CI: 3.19-32.21) and consciousness disorder (OR=3.47, 95%CI: 1.03-11.72) .

Conclusions

Older age (≥60) , pulmonary infection, Cr>97 mmol/L, impairment on renal function and nervous system are the most notable risk factors.

Key words:

Bunyavirus infections; Severe fever with thrombocytopenia syndrome; Risk factor

Contributor Information

Zhendong Yang

Department of Infectious Disease, 154th Hospital of People’s Liberation Army, Xinyang 464000, Henan, China

Shuli Qin

Puyu Zhao

Bingjun Wang

Fang Tang

Sixi Chen

Maolin Huang

Lulu Gong

Xuejuan Fan

Zhen Wang

Lan Zhang

Ning Cui

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