近年来儿童肾结石的发病率日益增高，具体发病机制目前不明。最近研究显示代谢紊乱可能是引发儿童罹患肾结石的主要病因。本综述总结历年国际及国内范围的相关病案报道，并综合文献详细探究了儿童肾结石发生发展与代谢异常之间的内在联系，旨在进一步明确儿童肾结石的形成机制，为其预防诊治提供新的临床理论依据。
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儿童泌尿系结石较成人少见，绝大多数发生于肾脏，其发病率、病因、结石特点具有明显地域性差异[1]。过去25年间，儿童肾结石的发生率以每年6%～10%的增长率上升，现在每10 000名青少年中即有50名患肾结石，已然成为儿科领域不容忽视的疾病之一[2]。研究表明代谢异常、解剖异常、感染、饮食、生活环境及药物使用等因素与儿童肾结石发生相关，而代谢异常被认为是儿童肾结石形成的重要机制，几乎所有肾结石患儿都存在不同程度的机体代谢紊乱[1]。因此深入了解代谢异常与儿童肾结石的相关性将为我们寻找更好的防治手段提供帮助。
多数儿童肾结石(约73%)主要由草酸钙构成，其余为磷酸钙(9%)、磷酸铵镁(13%)，5%为纯尿酸结石[3,4]。作为引发上述结石形成的重要因素，尿液代谢异常见于超过70%的肾结石患儿[5]，可由多种病因引起。
钙性结石形成的关键是草酸钙盐与磷酸钙盐在尿液中的过饱和析出，尿液中钙离子浓度在该过程中起决定性作用。30%～50%肾结石患儿可发现高尿钙(尿钙值>4 mg·kg－1·d－1)，是最为多发的尿液代谢异常之一，而特发性高尿钙症(idiopathic hypercalciuria ，IH)是其中最常见的原因[1,6]。IH是一种患儿尿钙增多而血钙正常的疾病，机制不明，以维生素D代谢紊乱为主要表现。IH患儿血清中高水平的1，25(OH)2D3可增加肠道钙转运蛋白及钙通道(TRPV6)的高表达促进肠道过量吸收钙，导致尿钙增加。某些IH患儿可发现骨密度下降及骨再吸收增强，提示骨钙流失可能与IH尿钙增多相关[7]。维生素D受体表达增强、钙敏感受体增多、远端肾小管酸中毒导致钙重吸收缺陷也均参与IH发生[8]。此外，IH因有明显家族性遗传倾向被认为与常染色体显性遗传缺陷所致的基因突变相关，多种基因如钙敏感受体基因、降钙素受体基因、维生素D受体基因、TRPV5基因的变异及其多态性可能是导致IH的根本原因[9]。除IH外，甲状旁腺功能亢进、维生素D增多症、Dent病、Bartter综合征等众多疾病也均可导致儿童尿钙增高。由于儿童尿液PH略高于成人，高尿钙更易导致磷酸钙结石[5]。临床上尿钙-尿肌酐比值可作为早期衡量儿童高尿钙症及肾结石发生风险的重要指标，UCa/Cr>0.21即可视为异常，该指标无性别差异，但与年龄、地区相关，上海市儿童UCa/Cr筛选标准为0.285，北京为0.190，广东为0.250[10,11,12]，超过标准即应采取相关诊疗措施。噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪等)可减少尿钙排泄，在诸多降低成人及儿童肾结石患儿尿钙含量的临床研究中安全有效，因而可作为治疗儿童高钙尿症及钙性肾结石的一线药物[3]。目前已有报道采用0.5～2 mg·kg－1·d－1作为常规剂量治疗儿童高尿钙症，但最理想的治疗剂量仍有待研究[13]。此外，一项非对照队列研究对于结石成分不明但伴有高钙尿症的肾结石患儿，通过饮食改进、联合服用枸橼酸钾和氢氯噻嗪(每天1～2 mg/kg)后，有50%的患儿尿钙恢复正常[14]。该联合疗法治疗儿童钙性肾结石的安全性及有效性仍需进一步证实。
枸橼酸通常存在于尿液中，代谢受近端小管重吸收调节，可与钙离子形成螯合物阻止草酸、磷酸与钙结合，进而减少钙性结石。近年较多研究称低枸橼酸尿在儿童肾结石形成中占主导地位，亦是肾结石患儿最常见的代谢异常之一(见于60%的肾结石患儿)[5]。低枸橼酸尿症是指24 h尿枸橼酸-尿肌酐比值低于400 mg/g，发生原因不明，大多数呈特发性，代谢性酸中毒、低血钾、感染等引起近端小管细胞内酸中毒，导致近端小管重吸收枸橼酸过多、尿中枸橼酸含量降低可能是其机制之一。Tekin等[15]研究称土耳其患草酸钙性肾结石的儿童尿枸橼酸排泄明显降低，而草酸排泄高于正常。VanDervoort等[16]通过回顾性研究纽约2003年至2005年肾结石患儿的代谢异常因素得出相比成人患者，低枸橼酸尿在儿童中更为多见；Gouru等[5]发现低枸橼酸尿症患儿尿中镁、钾离子均低于正常，提示饮食中镁、钾的低摄入可能是儿童特发性低枸橼酸尿症的重要病因。低枸橼酸尿症常用枸橼酸钾治疗，与成人不同，应用枸橼酸钾治疗儿童肾结石的证据稍显缺乏。Oǔz等[17]发现经皮肾镜术后的肾结石患儿服用枸橼酸钾后可减少结石形成及复发。Tekin等[15]证实对于1～15岁、有肾结石及低枸橼酸尿症病史的患儿，枸橼酸钾按每天1 mEq/kg剂量分3次服用后可明显降低结石复发率并使尿枸橼酸排泄趋于正常。此外，近来还有应用柠檬水替代治疗成人低枸橼酸尿症的报道，在儿童中尚未涉及。
见于超过20%的肾结石患儿，诊断标准为24 h尿草酸>0.5 mmol/1.72 m2，以特发性高草酸尿症最为常见，表现为尿草酸轻度、持续增高(24 h尿草酸为45～90 mg)，病因不明，可能由食物中草酸或其前体摄入过多引起，或因炎症性肠病、脂泻病、短肠综合征等造成脂肪吸收不良，脂肪酸竞争性抑制草酸与钙结合，游离草酸被肠道过量吸收所致[6]。大量人体及动物实验证实肠道内产甲酸草酸杆菌以分解草酸作为能源可减少草酸在肠道的吸收，因抗生素使用等导致该菌群缺失也是引发儿童特发性高草酸排泄的原因之一[18]。原发性高草酸尿症(primary hyperoxaluria，PH)是常染色体隐性遗传导致的草酸代谢异常，极为罕见，婴儿期即可发病，可分为PH1、PH2、PH3三种类型。PH1因肝脏特异的丙氨酸乙醛酸转氨酶AGT缺陷引起，由AGXT基因编码异常所致，最为常见，约占PH的80%；PH2是由于GRHPR基因突变导致乙醛酸/羟基丙酮酸还原酶功能缺陷；PH3为HOGA1基因突变引发线粒体4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶功能异常。三种PH均可产生过多草酸导致草酸钙性肾结石形成[19,20]。国内报道极少[21]，其诊断有赖基因测序。此外，维生素B6是AGT发挥效用重要的辅因子，严重缺乏后可引起类PH1表现[22]。有关儿童高草酸尿与肾结石形成关系的报道不多。Defoor等[23]未发现患草酸钙性肾结石儿童与正常儿童间的尿草酸含量有明显差异，高尿钙可能是引发结石的更重要原因，而Kirejczyk等[4]分析认为儿童高草酸尿与草酸钙性肾结石形成中度相关。
尿酸是嘌呤代谢的最终产物，在婴儿期排泄最高，随年龄增长逐渐下降。近曲小管对尿酸的重吸收减少或分泌尿酸增加都可能引起高尿酸症[5]。尿酸可降低草酸钙的溶解度，因此高尿酸可增加钙性肾结石形成风险。钙性结石会借助尿酸结晶作为其中心完成钙盐结晶，Kirejczyk等[4]发现近半数儿童肾结石中均有少量尿酸成分存在，且多掺杂于钙性结石，提示高尿酸可能与儿童钙性肾结石形成相关。儿童肾结石中纯尿酸结石很少，有研究得出儿童与成人肾结石患者尿液pH的比值为6.44∶6.05，认为儿童尿液pH较高、尿酸析出相对受阻可能是儿童少见尿酸结石的原因之一。成人高尿酸症的治疗以限制动物蛋白、减少嘌呤摄入为主，由于儿童生长发育需要不宜限制蛋白摄入，目前针对高尿酸症合并钙性肾结石的患儿尚无有效的治疗建议。尿液水化及碱化是防治儿童尿酸结石的首选措施，尽管缺乏相关治疗药物选择及剂量的临床证据，推荐枸橼酸钾按每天1～2 mEq/kg剂量分两次服用并长期监测尿液pH进行观察治疗[3]。
大量研究证实成人肾结石形成与代谢异常性疾病如肥胖、高血压、糖尿病有关[25]，儿童是否有类似联系有待探究。Assimos等[26]发现41%的结石患儿属超重或肥胖，比例稍高于正常儿童，得出高体质量指数(BMI)与肾结石形成无关，相反低BMI却与低龄儿童发生肾结石相关。这与成人的研究结论相悖。Otocka等[27]发现Ⅰ型糖尿病患儿尿钙水平明显高于健康儿童，糖尿病初期尿液草酸钙自发结晶率BRI (bonn risk index)也显著增高，认为Ⅰ型糖尿病患儿潜在高发草酸钙性肾结石的可能。Schaeffer等[28]得出糖尿病、高血压与儿童肾结石发生相关，尤其多见于幼儿，未发现肥胖与肾结石的联系。Matlaga等[29]发现6岁以下儿童患肾结石风险与高血压、糖尿病明显关联，而6岁以上儿童则不然。Kokorowski等[30]得出肥胖与儿童肾结石相关，且结石儿童中高血压患儿的比例是非结石儿童的1.12倍，指出高血压是结石形成的危险因素。
儿童代谢复杂多变、研究样本范围不一、饮食差异可能是导致以上不同结论的主要原因。儿童肾结石与高血压、糖尿病的明显相关性多见于低龄儿童，原因不详，一种观点认为低龄儿罹患高血压、糖尿病时即伴有较差的身体状况，容易发生严重系统性疾病、引发尿液代谢异常而促进肾结石形成。上述研究大多基于成人代谢性疾病与肾结石相关性的衍生及推断，较为局限，儿童并不是成人的缩影，是否存在类似相关性或特异性机制仍需更多证据支持，不应一概而论。儿童肾结石应视为多因素相关的系统紊乱性疾病。
食物代谢在儿童肾结石形成中发挥很大作用，不同饮食的组合、变更可使儿童肾结石的风险降低。高钠饮食可抑制钙重吸收进而增加尿钙或胱氨酸排泄，每日钠摄入低于2～3 mEq/kg、青少年低于2.4 g可减少肾结石发生[3]。高钙饮食可能通过抑制肠道吸收草酸、减少草酸排泄而降低肾结石风险。过量动物蛋白可增加尿钙、尿酸排泄，降低枸橼酸含量；坚果类食物如杏仁、花生的过多摄入可增加草酸排泄量[6]。高果糖饮料可导致尿钙、草酸排泄增多[31]。此外，有研究自2008年三聚氰胺奶粉事件后发现三聚氰胺经肠道克雷伯杆菌代谢分解形成三聚氰胺酸后经肾脏排出，与钙结合形成三聚氰胺酸钙结石[32]。因此，适当调整儿童饮食结构，减少动物蛋白、巧克力、坚果、糖类饮料等的摄入，增加富钾水果、蔬菜和成长必需的优质奶制品，具有降低儿童肾结石发病率的作用。
药物也可引发肾结石产生，多与代谢相关。引起尿路结石的药物大致可分为两类：一类是通过引发尿液代谢异常而导致代谢性结石，如抗坏血酸，水杨酸盐等药物导致尿酸排泄过度；过量维生素D引起尿钙增高；草酸作为维生素C的代谢产物，高剂量维生素C摄入与高草酸尿发生相关；第二类是因药物本身或其代谢产物在尿液中溶解度低，当浓度过高时沉淀析出而导致结石，代表药物有磺胺、茚地那韦及头孢曲松，其中头孢曲松引起结石的比例更高[33]。由于儿童代谢系统尚未完善，病情多变，在临床治疗中应严格注意用药禁忌和剂量，避免用药不当及并发症发生。
儿童肾结石作为儿童成长期间不容忽视的疾病隐患，代谢异常是其发生发展的重要机制。高钙尿症、低枸橼酸尿症是肾结石患儿最常见的尿液代谢异常，某些基因相关的原发性疾病、糖尿病、高血压、肥胖等对于儿童肾结石发生可能扮演关键角色。儿童肾结石与这些代谢异常的相关性并非简单的因果关系，探究代谢异常与儿童肾结石之间分子水平及基因水平的共同机制、综合考量饮食与环境的易感性因素、全面评估肾结石患儿的代谢情况并做出针对性防治可能是理解儿童肾结石发病并推动其诊治进程的未来研究方式。
利益冲突 无
