采用Meta分析的方法评价sutureless手术与传统手术治疗完全性肺静脉异位引流（TAPVC）的疗效。
计算机检索PubMed、EMbase、Medline、Cochrane Library、维普、万方、CNKI相关文献。根据纳入标准查找有关对比sutureless手术与传统手术治疗完全性肺静脉异位引流疗效的文献。由２名评价者独立选择研究、提取数据和评估方法学质量后，采用Revman 5.3软件对文献数据进行效应量合成。采用Stata 12.0软件对纳入的文献针对发表偏倚行Begg’s及Egger’s检验。
最终共纳入7项研究，共纳入病例1 293例。Sutureless手术治疗在以下方面优于传统手术，其差异有统计学意义：术后肺静脉梗阻发生率(OR，0.52；95%CI，0.32，0.86；P=0.01)、因肺静脉梗阻再手术率(OR，0.28 ；95%CI，0.09，0.87；P=0.03)。住院时间(WMD，5.92；95%CI，-7.97，19.80；P=0.40)和术后死亡率(OR，0.65；95%CI，0.41，1.04；P=0.07)两种治疗方式相比差异无统计学意义。体外循环和主动脉钳闭时间(WMD，5.07；95%CI，-9.29，19.42 ；P=0.49 )；(WMD，5.73；95%CI，-7.76，19.23；P=0.40)两种治疗方式相比，差异也无统计学意义，但是敏感性分析结果提示这一结论可能不稳健。关于术后死亡率的漏斗图、Begg’s及Egger’s检验均未发现发表偏倚（Begg’s检验P=0.88，Egger’s检验P=0.248）。
与传统手术相比，sutureless手术治疗完全性肺静脉异位引流的术后肺静脉梗阻发生率、因肺静脉梗阻再手术率更低，住院时间、术后病死率、体外循环和主动脉钳闭时间两种治疗方式相比，差异无统计学意义。关于体外循环和主动脉钳闭时间的结论可能不稳健。由于本文为基于回顾性研究的Meta分析，因此证据等级较低，为进一步证实sutureless手术在TAPVC治疗中的优越性还需大样本的随机对照研究以证实。
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完全性肺静脉异位引流（total anomalous pulmonary venous connection, TAPVC）是一种较为常见的先天性心脏畸形，其发病率约为0.059¡ë~0.071¡ë[1]。TAPVC传统手术矫治后的主要死因为术后肺动脉高压及肺静脉梗阻[2]。上世纪90年代末，sutureless手术开始被用做处理术后出现的肺静脉梗阻[3,4]，其手术方式是通过吻合左心房及肺静脉共汇前缘的心包，从而避免将左心房及肺静脉直接吻合，缓解肺静脉梗阻。近年来，sutureless手术被用做TAPVC的一期矫治手术，特别是针对术前已存在肺静脉狭窄或术后有发生肺静脉梗阻的高危患儿[5]。虽然sutureless手术作为TAPVC的一期矫治手术在很多儿童医学中心均有开展，但是其安全性及有效性却存在争议，我们的研究旨在用系统评价及Meta分析的方法，评价sutureless手术及传统手术治疗TAPVC的疗效，为sutureless手术的开展提供循证医学证据。
纳入同时满足以下所有标准的研究：①研究类型：随机对照研究、队列研究（前瞻性或回顾性）、病例对照研究；研究用汉语或英语发表；②研究对象：所有类型TAPVC的患儿，包含TAPVC合并其他心脏畸形的患儿；③干预措施：描述了sutureless手术及传统手术具体的手术方式；比较sutureless手术及传统手术治疗TAPVC的术中及术后相关情况。
排除符合以下任意一条标准的研究：①个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录；②包含了部分性肺静脉异位引流及原发或继发性肺静脉狭窄的研究；③重复研究或研究数据不全；来自于同一中心的多个研究，存在数据重复；④仅探讨单一治疗方式如sutureless手术或传统手术疗效的研究。
由两名评价员独立检索英文或中文公开发表的研究。以PubMed、EMbase、Medline、Cochrane Library、维普、万方、CNKI的相关文献为文献信息来源，检索时间不限，检索语言为英语及汉语。如研究数据不详或资料缺乏，通过电子邮件进行联系获取，以完善纳入研究的数据。使用主题词结合自由词，英文检索词包括conventional surgery, sutureless, total anomalous pulmonary venous connection。中文检索词包括传统手术、sutureless手术、完全性肺静脉异位引流。根据已纳入文献中的参考文献进行文献追溯，符合纳入标准的文献予以纳入。
由两名评价者独立提取纳入研究中的数据，并进行核对，若有意见分歧则与第三名评价者商讨。收集提取的数据如下：①研究的一般信息：第一作者、研究时间；②研究的一般情况：治疗方式、纳入研究的例数及性别、手术对象的年龄、体重、手术方式、随访时间、TAPVC的诊断方式、TAPVC的类型、合并的心脏畸形、术前是否存在肺静脉梗阻；③研究的结局指标：体外循环时间、主动脉钳闭时间、术后病死率、住院时间、术后肺静脉梗阻率及因肺静脉梗阻的再干预率。体外循环及主动脉钳闭时间定义为手术中体外循环支持时间及主动脉钳闭开始至主动脉开放的时间。再干预定义为手术治疗后出现的肺静脉梗阻，因病情需要再次干预，且这种再干预发生在出院后。术后死亡定义为因手术相关因素直接导致的死亡，并收集导致死亡的相关死亡原因。住院时间定义为患儿从入院到出院的时间。
由两名评价员分别独立对纳入的文献进行评价，若存在意见分歧，则第三位评价员参与，商讨后决定纳入还是排除该文献，最终纳入文献的评分取两位评价者评分均值。评价标准参考Newcastle-Ottawa病例对照研究质量评价标准[6]。质量评价的内容包括：①"选择"：是否恰当地确定了研究病例、病例的代表性、选择研究的对照、确定研究的对照；②"可比性"：研究设计或分析时考虑病例与对照的可比性；③"暴露"：暴露因素的调查、调查病例与对照暴露因素的方法是否相同、无应答率。NOS评分最高分为9分、6分及6分以上的为高质量研究，6分以下的为低质量研究。
采用Revman(version 5.3，Denmark)软件对纳入的数据进行合成，检验水准α=0.05。采用Cochrane’sQ检验及I2统计量进行异质性分析，采用固定效应模型或随机效应模型进行分析。其中若PCochrane’sQ 0.1，I250%代表同质性，采用固定效应模型；若PCochrane’sQ <0.1，I2 >50%代表异质性，采用随机效应模型。纳入研究间存在异质性，则采用敏感性分析探索异质性来源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。如果排除相关文献后，Meta分析合成结果与排除前结果无差异，则证明原合成结果较为稳健。对于连续性变量，若相关文献只提供了中位数和取值范围的，按照Hozo等[7]的公式换算为平均数和标准差进行计算。对计数资料，采用OR （比值比）进行分析；对连续性资料，则采用加权均数差（WMD）进行分析。采用漏斗图、Egger’s及Begg’s检验分析纳入研究的发表偏倚，其中Egger’s及Beggr’s检验由Stata 12.0(Stata Corp,Texas)软件完成。
根据检索策略所得50篇文献，剔除重复文献后获得文献32篇；初筛排除个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录及其他研究内容等文献17篇，获得文献15篇；认真阅读全文后，排除文献8篇，最终纳入7项研究（图1）。
最终纳入本次研究的文献共7篇[8,9,10,11,12,13,14]，均为为回顾性非随机对照研究。其中共纳入病例1 293例，其中传统手术组1 015例，sutureless手术组278例。纳入的非随机对照研究的基本特征及Newcastle-Ottawa病例对照研究质量评分见表1。所有纳入的非随机对照研究均为高质量研究，其中4篇研究评分为7分，3篇研究评分为6分。所有TAPVC患儿术前均由超声心动图或结合心脏大血管CT三维重建诊断。TAPVC合并心脏畸形的情况见表2。
纳入文献的基本特征
纳入文献的基本特征
| 作者 | 发表时间 | 研究类型 | 手术方式 | 患病人数 | TAPVC的类型(心上型/心内型/心下型/混合型，例) | 体重(kg) | 年龄 | 术前肺静脉梗阻(例) | 随访时间 | NOS评分 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 高向民等[8] | 2017 | 回顾性 | ST | 56/25 | 63/0/14/4 | 4.3(3.3~5.3)a | 60(25.5~150)d | 24 | 12月b | 7 |
| CS | 74/24 | 69/0/11/18 | 4.6(3.4~6) | 60(29.3~180)d | 28 | 12月 | (高) | |||
| 崔虎军等[9] | 2016 | 回顾性 | ST | 14 | NA | 3.5±0.8 | (1.8±0.4)月 | NA | 46月b | 6 |
| CS | 46 | 4.4±1.2 | (2.4±2.2)月 | 46月 | (高) | |||||
| Shi等[10] | 2017 | 回顾性 | ST | 78 | 59/2/13/4 | NA | (323.7±23.8)d | 35 | 23.2(1~112)月 | 7 |
| CS | 690 | 289/278/73/50 | 202.6±41d | 157 | 23.2(1~112)月 | (高) | ||||
| Yamashita等[11] | 2013 | 回顾性 | ST | 5/2 | 4/0/2/1 | 3.4(3~8) | 119(55~425)d | 6 | (3.9±2.8)年 | 6 |
| CS | 4/1 | 3/1/1/0 | 3.6(2.6~4.3) | 93(42~147)d | 2 | (7.2±5.2)年 | (高) | |||
| Yanagawa等[12] | 2011 | 回顾性 | ST | 12/9 | 12/4/5/0 | 3.3(1.9~5) | 11(1~128)d | 17 | 21.1(0.2~104.8)月 | 7 |
| CS | 20/16 | 19/11/6/0 | 3.5(1.7~11.7) | 19(1~1157)d | 18 | 45.8(0~143.1)月 | (高) | |||
| Honjo等[13] | 2010 | 回顾性 | ST | 2/6 | 0/0/0/8 | 3.8±0.6 | (33±26)d | 7 | (50±56)月 | 6 |
| CS | 2/12 | 0/0/0/14 | 4.7±3.2 | (70±81)d | 8 | (121±110)月 | (高) | |||
| Lo Rito等[14] | 2015 | 回顾性 | ST | 37/32 | 32/6/16/15 | 3.6(3.1~4) | 18(2~52)d | 33 | 6.4年c | 7 |
| CS | 81/45 | 59/33/20/14 | 3.6(3.1~4.6) | 36(4~85)d | 44 | 6.4年 | (高) |
注：ST，Sutureles手术；CS ，传统手术；NOS，Newcastle-Ottawa评分量表；NA ，未提供；a，均数及取值范围；b，中位数；c，均数
TAPVC合并心脏畸形情况
TAPVC合并心脏畸形情况
| 研究 | 合并心脏畸形(例) |
|---|---|
| 高向民等[8] | NA |
| 崔虎军等[9] | 2例单心室合并肺动脉狭窄；2例无顶冠状静脉窦综合征；1例右室双出口；1例主动脉缩窄；1例室间隔缺损 |
| Shi等[10] | 568例动脉导管未闭；19例室缺；2例主动脉缩窄；1例法洛四联症；52例肺动脉狭窄 |
| Yamashita等[11] | 8例肺动脉狭窄；1例肺静脉闭锁/室间隔缺损；1例三房心；1例冠状动脉瘘 |
| Yanagawa等[12]a | NA |
| Honjo等[13] | 2例右室双出口；2例三房心；1例肺静脉闭锁/室间隔缺损；1例右室流出道梗阻 |
| Lo Rito等[14] | 5例室间隔缺损；3例主动脉缩窄；3例右室双出口；2例永存动脉干；2例房室间隔缺损 |
注：a，此研究基于单纯型TAPVC，排除了有合并心脏畸形的TAPVC患儿；NA，未提供
只有当漏斗图纳入的研究不少于7篇时，漏斗图评价发表偏倚的结果才较为准确，因此在我们的研究中，仅有术后病死率的Meta分析纳入了7篇研究[8,9,10,11,12,13,14]的死亡率，因此我们以术后病死率的漏斗图评价发表偏倚，结果见图2。漏斗图基本对称，Begg’s检验P=0.88，Egger’s检验P=0.248，均未见明显发表偏倚。
共有6项[8,9,10,12,13,14]研究分析了体外循环时间，均被纳入体外循环时间的Meta分析。异质性检验提示Chi2 =253.05，P<0.001，I2 =98%，因此采用了随机效应模型(图3)。体外循环时间的Meta分析提示sutureless手术与传统手术相比，体外循环时间差异无统计学意义(WMD，5.07；95%CI，-9.29，19.42；P=0.49)。
共有6项[8,9,10,12,13,14]研究分析了主动脉钳闭时间，均被纳入主动脉钳闭时间的Meta分析。异质性检验提示Chi2 =480.06，P<0.00，I2 =99%，因此采用了随机效应模型(图4)。主动脉钳闭时间的Meta分析提示sutureless手术与传统手术相比，主动脉钳闭时间差异无统计学意义(WMD，5.73；95%CI，-7.76，19.23；P=0.40)。
共有7项[8,9,10,11,12,13,14]研究分析了术后病死率，均被纳入术后病死率的Meta分析（表3）。异质性检验提示Chi2 =9.31，P=0.1，I2 =36%,因此采用了固定效应模型(图5)。术后死亡率的Meta分析提示sutureless手术与传统手术相比，术后死亡率差异无统计学意义(OR，0.65 ；95%CI, 0.41，1.04；P=0.07 )。
TAPVC术后死亡情况
TAPVC术后死亡情况
| 研究 | 术后死亡原因 |
|---|---|
| 高向民等[8]a | NA |
| 崔虎军等[9] | 1例上腔静脉血栓；1例低心排综合征；8例肺静脉梗阻 |
| Shi等[10] | 10例低心排综合征；10例肺动脉高压；5例呼吸衰竭；4例多器官功能衰竭；1例颅内出血；1例脓毒血症；10例肺静脉梗阻；4例死因不详；2例非心源性死亡；4例不能脱离体外循环 |
| Yamashita等[11] | 3例肺静脉梗阻；1例大量出血 |
| Yanagawa等[12] | 1例非心源性死亡；1例肺静脉梗阻 |
| Honjo等[13] | 2例心源性猝死；2例肺静脉梗阻；1例低心排综合征 |
| Lo Rito等[14] | 4例低心排综合征；3例难治性心律失常；3例肺动脉高压；1例肺动脉栓塞；1例脓毒血症；4例肺静脉梗阻；5例其他原因死亡 |
注：a，此研究中仅报告了术后死亡的例数，死亡具体情况不详
共有3项[12,13,14]研究分析了住院时间,均被纳入住院时间的Meta分析。异质性检验提示Chi2 =110.25，P=0.02，I2 =76%，因此采用了随机效应模型(图6)。住院时间的Meta分析提示sutureless手术与传统手术相比，住院时间率差异无统计学意义(WMD，5.92；95%CI，-7.97，19.80；P=0.40)。
共有6项[12,13,14]研究分析了术后肺静脉梗阻情况(表4)，均被纳入术后肺静脉梗阻的Meta分析。异质性检验提示Chi2 =5.47，P=0.36，I2 =9%，因此采用了固定效应模型(图7)。术后肺静脉梗阻的Meta分析提示与传统手术相比，sutureless手术的术后肺静脉梗阻发生率较低，差异有统计学意义(OR，0.52 ；95%CI，0.32，0.86；P=0.01)。
术后肺静脉梗阻及再手术的策略
术后肺静脉梗阻及再手术的策略
| 研究 | 手术方式 | 术后肺静脉梗阻(例) | 再手术的策略 |
|---|---|---|---|
| 高向民等[8]a | ST | 2 | NA |
| CS | 14 | ||
| 崔虎军等[9] | ST | NA | NA |
| CS | |||
| Shi等[10]b | ST | 10 | 12例sutureless手术；7例补片扩大；5例纤维组织切除 |
| CS | 101 | 1例sutureless手术 | |
| Yamashita等[11] | ST | 1 | 1例纤维组织切除；1例SI |
| CS | 2 | 未再次手术 | |
| Yanagawa等[12]c | ST | 1 | NA |
| CS | 2 | ||
| Honjo等[13] | ST | 1 | 未再次手术 |
| CS | 6 | 3例纤维组织切除 | |
| Lo Rito等[14] | ST | 5 | 1例纤维组织切除；1例sutureless手术 |
| CS | 17 | 5例纤维组织切除；7例sutureless手术 |
注：ST，sutureles手术；CS，传统手术；SI，支架植入；NA，未提供；a，此研究仅报道了术后肺静脉梗阻的例数，无具体情况的描述；b，此研究仅总体性描述了再手术处理策略的情况；c，此研究中传统手术组2例患儿再手术情况未具体描述
共有5项[10,11,12,13,14]研究分析了因肺静脉梗阻的再手术情况(表4)，均被纳入再手术的Meta分析。异质性检验提示Chi2=0.08，P=0.99，I2 =0%，因此采用了固定效应模型(图8)。再手术的Meta分析提示与传统手术相比，sutureless手术的再手术率较低，差异有统计学意义(OR，0.28；95%CI，0.09，0.87；P=0.03)。
由于体外循环时间、主动脉钳闭时间、住院时间的Meta分析存在明显异质性，因此我们引入了敏感性分析探索异质性来源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。在体外循环时间及主动脉钳闭时间的Meta分析中，当排除了高向民等[8]的研究后，I2分别下降至0%及11%，且Meta分析的合并值提示差异存在统计学意义(WMD，10.01；95%CI，7.71，12.30；P<0.001)；(WMD，10.00；95%CI，7.77，12.24；P<0.001)。在住院时间的Meta分析中，当排除了Yanagawa等[12]的研究后，I2下降至14%，且Meta分析的合并值仍提示差异无统计学意义(WMD，1.16 ；95%CI，-2.71，5.52；P=0.50)。
相关研究指出，术后肺静脉梗阻的发生与吻合口瘢痕、新生血管内皮增生以及肺静脉血管壁肌肉增厚密切相关[15,16,17]。Sutureless手术最初被应用于治疗术后复发的肺静脉梗阻，但随着这项手术的有效性被证实及广泛的开展，sutureless手术开始作为易出现术后肺静脉梗阻的高危TAPVC患儿的一期矫治手术[4,13,18]。出现术后肺静脉梗阻的高危因素包括：术前存在肺静脉发育不良、手术年龄小、心内型TAPVC合并肺静脉狭窄、混合型TAPVC[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,19,20,21]。Yaganawa等[12]和Honjo等[13]报道了sutureless手术的适应证：①心下型TAPVC；②心内型TAPVC合并肺静脉梗阻或肺静脉共汇与右房连接的桥静脉梗阻；③心上型TAPVC则根据手术医生判断。与以往的研究一致，我们的研究也提示与传统手术相比，sutureless手术的术后肺静脉梗阻发生率及再手术率较低。回顾我们纳入的相关研究，术后肺静脉梗阻是引起TAPVC术后死亡的主要原因之一。因此，sutureless手术应该推荐应用于易出现术后肺静脉梗阻的高危TAPVC患儿。Yong等[21]的研究指出，手术体重小于2.5 kg以及术后肺动脉高压危象与术后因肺静脉梗阻再次手术密切相关。所以，sutureless手术也应该推荐用于低体重TAPVC患儿的治疗。
Sutureless手术作为TAPVC的一期矫治手术优势明显：①任何类型的TAPVC均可应用此手术，且特别针对术前即存在肺静脉狭窄的患儿[5,13]；②对肺静脉分支的手术视野更好，从而减少深低温停循环的应用[13,15] ；③避免直接吻合肺静脉血管内皮，减少局部瘢痕增生及吻合口扭曲引起的肺静脉梗阻[22,23,24]。Sutureless手术的缺点主要包括心包和肺静脉共汇之间可能出现出血肿[5]，由于这种介于心包及共汇之间的血肿形成，临床上难以评估具体的出血量，因此我们难以对此进行数据合并分析。也有报道指出sutureless术后可能出现膈神经损伤及局部心包表面血栓形成、空气栓塞等并发症[12,13]。
Sutureless手术可减少手术探查肺静脉的时间，此外，Yoshimura等[25]指出sutureless手术的技术要求相对于传统手术而言更低。因此，我们可以认为sutureless手术理论上可以减少体外循环时间及主动脉钳闭时间。然而我们的研究提示，与传统手术相比，sutureless手术并不能显著减少体外循环及主动脉钳闭时间。与此同时，敏感性分析提示在体外循环及主动脉钳闭时间的Meta分析中，当排除了高向民等[8]的研究之后，异质性出现了显著的下降，但是Meta分析合并值出现了统计学差异，这提示体外循环及主动脉钳闭时间的Meta分析结果不稳健。与纳入的其他研究相比，高向民等[8]的研究中sutureless手术组的体外循环及主动脉钳闭时间显著较传统手术组短。较长的体外循环及主动脉钳闭时间可能与手术复杂程度及患儿情况不稳定需更长时间的体循支持有关。相应的，我们观察到他们的研究中，传统手术组纳入了更多的混合型TAPVC患儿，这也印证了其较长的体外循环及主动脉钳闭时间。此外，体外循环及主动脉钳闭时间也与手术医生的手术经验、手术技术以及sutureless手术的学习曲线有关。
住院时间的长短与术后恢复密切相关。我们的研究提示与传统手术相比，sutureless手术并未显著减少住院时间。敏感性分析提示在排除了Yanagawa等[12]的研究后，异质性显著下降，且合并值差异无统计学意义，这提示住院时间的Meta分析结果稳健。但是住院时间可能受到手术医生经验及主观判断的影响，因此可能应该采用其他对于术后恢复较为客观、标准的评价方式来评价TAPVC术后恢复情况。其他关于术后恢复的观察值如ICU停留时间、机械通气时间等由于纳入研究中数据的缺失，无法作出评价。
这是迄今为止第一篇比较sutureless手术与传统手术治疗TAPVC疗效的研究，我们的研究仍存在以下局限性：第一，我们纳入的研究均为回顾性非随机对照研究，因此，我们的研究证据等级较低；第二，由于仅有术后病死率的Meta分析包含了全部7项非随机对照研究，因此我们只能做术后病死率的漏斗图以评价发表偏倚；第三，一般而言，sutureless手术主要应用于相对高危的患儿，然而我们仅总结了术前合并心脏畸形的相关情况，而对于术前肺静脉梗阻的严重程度由于不同研究者的评价方式不同而不能作出统一的评价；同时，纳入的患儿可能存在选择偏倚；第四，我们选择的观察值如死亡率及住院时间可能受年代差异的影响。因为由传统手术到sutureless手术发展的过程中，重症监护技术及术前诊断均有发展，因此病死率及住院时间可能受到多种因素的影响；第五，我们的远期随访数据仅包含了术后死亡率及术后肺静脉梗阻，缺乏其他对于两种手术方式的长期评估指标，对于远期心肺功能的评价应该在今后的研究中考虑纳入；第六，我们纳入的文献大多来自国外，仅3篇来自于国内的研究[9,10]。本研究最初检索到6篇来自国内的研究，但其中3篇研究均基于广州心研所的相同样本，因此本文将3篇重复文献排除，仅选择了一篇最大样本的研究。本文结论是否同样适用于国内人群，还需更多大样本随机对照实验来证实。
总之，与传统手术比较，sutureless手术显著降低了术后肺静脉梗阻发生率及因肺静脉梗阻的再手术率。对于病死率及住院时间而言，两种手术方式差异无统计学意义。而对于体外循环及主动脉钳闭时间而言，两种手术方式相比也差异无统计学意义，但是其结果可能不稳健。在降低术后肺静脉梗阻发生率及因肺静脉梗阻的再手术率这两方面，sutureless手术有明显的优越性，特别是针对术后易出现肺静脉梗阻的患儿。除此之外，我们没有观察到sutureless手术较传统手术治疗TAPVC的优越性。由于本文为基于回顾性研究的Meta分析，因此证据等级较低，为进一步证实sutureless手术在TAPVC治疗中的优越性还需大样本的随机对照研究以证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
