硬性纤维瘤（desmoid tumor，DT）是一种罕见的来源于间叶组织的深部软组织良性肿瘤，主要由成纤维母细胞、肌成纤维母细胞组成，发病率约为百万分之三，占所有肿瘤的0.03%，所有软组织肿瘤的3%^[1,2,3,4,5]，它具有局部侵袭性生长及复发倾向，但不具备转移能力，可以发生于任何年龄，易出现于6岁以上的儿童和青少年，无性别差异；成人以20~40岁女性多见^[6]，女/男比例约2~5:1^[6,7]。DT可以发生于身体任何部位，特别是腹壁、四肢多见^[8]。多数为散发，约5%~10%^[9]的患者可见伴随因APC基因突变导致的家族遗传性腺瘤息肉病一起发生，散发病例中约有85%具有CTNNB1基因的突变。诊断主要依靠临床、影像学及病理组织切片，往往与瘢痕、孤立性纤维肿瘤、低分化肉瘤难以鉴别^[10]。手术切除是其主要治疗方式同时可以联合放疗及化疗等其他治疗方式^[11]。尽管如此，DT于术后极易复发，复发率约为19%~38%，儿童复发率更高，大约为75%^[3]，同时瘤体较大、边界不清以及生长部位特殊如头部、颈部等，多次切除往往会造成医疗性致残、甚至死亡；病灶位于四肢的患者则有面临截肢的风险，所以有学者建议对那些瘤体无进行性增大、病情稳定的患者可以采取密切观察的措施^[12]。综上所述，对于DT我们需要寻找更好的诊断工具、预测指标以及最佳的治疗方式。通过分子水平的研究可以为肿瘤的诊断、治疗提供更好的依据^[13]。目前的研究主要是Wnt信号通路方面，但DT在分子水平的机制是非常多样化的，需要进一步探索^[14]。

1838年由Muller命名，"desmoid"来源于希腊语："desmos"，意思是"像肌腱一样硬"。根据解剖位置可分为：①腹外型（约40%~55%）；②腹壁型（约25%~40%）；③腹内型（15%~20%）^[8,10,15,16]。Le Guellec等^[8,16]通过大样本的研究显示腹外型容易发生45位密码子S45F的突变，Huss等^[17]的研究显示腹内型易发生T41A的突变，并且腹内型男性常见，腹壁型女性常见。

Wnt/β-catenin信号通路对细胞的多个过程如增殖、分化、运动、凋亡、粘附等起调节作用^[18]，而β-catenin是Wnt信号通路的核心分子，正常情况下胞质内β-catenin大部分与胞膜上的E-cadherin结合，形成一个类似拐杖的结构介导细胞间的粘附，少部分与胞质内APC、轴蛋白Axin、糖原合成激酶GSK-3β以及酪蛋白激酶CK1结合形成复合物，后四者又称为"β-catenin的破坏复合体"，并受GSK-3β、CK1对其N端的丝氨酸和苏氨酸磷酸化而激活，磷酸化的β-catenin与β-TrCP结合泛素化，随之经泛素介导的蛋白酶途径降解。此外β-catenin本身并不能直接与DNA结合，需要与DNA结合蛋白TCF/LEF相互作用，在核内共同调控靶基因的表达，从而完成Wnt信号的最终效应^[4,19,20]。此外，2013年Cell发表的一篇关于肿瘤基因组学的综述表明：硬性纤维瘤是与β-catenin编码基因（CTNNB1）或腺瘤肠息肉基因（APC）基因突变直接相关的软组织肿瘤^[21]。

DT好发于20~40岁的女性，抗雌性激素治疗DT在临床上一直在使用，并且Bocale等^[7]对168例进行抗雌激素治疗的DT患者进行系统性评价，结果发现约对51%的患者有效，然而有学者发现Apc1638N诱导的动物模型雄性鼠肿瘤的个数以及体积要大于雌性鼠，研究认为睾酮对DT的瘤细胞增殖具有促进作用，并且在小鼠体内实验以及体外肿瘤细胞培养发现雄性激素浓度的增大可以提高β-catenin的水平，为抗雄性激素药物治疗DT提供依据^[30]。

Hh信号通路可以发挥调节间充质干细胞（MSCs）的分化和增殖作用，首先Hh蛋白与Ptch1受体结合，然后抑制横跨膜蛋白Smo，最终促使GLI1、PTCH1、和HHIP等靶基因表达，三苯乙醇是该通路的抑制剂，同时DT来源于MSCs。Ghanbari-Azarnier等^[26]的研究发现在人体及动物模型的DTs中Hh信号通路表达增强，在动物模型上使用该通路抑制剂三苯乙醇可以降低肿瘤数量及缩小体积，并且动物模型以及体外细胞培养实验结果显示Hh信号通路与β-catenin具有相互增强作用，提示我们Hh信号通路的抑制剂可以作为治疗DT的一种选择，但目前在人体中还没有使用。

Notch信号通路包括四个受体（Notch 1~4）、五个配体（DLL1、DLL3、DLL4、JAG-1和JAG-2），主要的下游基因为Hes-1、Cyclin D1和c-Myc，β-分泌酶是该通路实现下游基因转录的核心酶，药物PF-03084014为该酶的抑制剂。近期研究显示DT中Notch信号通路与Wnt信号通路具有相互联系，并且药物PF-03084014对降低肿瘤侵袭性和迁移性具有意义，但目前还在临床试验阶段，为DT的治疗提供新的可能^[31,32,33]。

肿瘤细胞从原发部位侵袭到其他部位，其中一个重要的过程就是重组细胞骨架、拆解及组装细胞间的粘附，adhesion/catenin复合体对调节细胞间粘附起主要作用，而β-catenin是该复合体的重要组成部分，对连接细胞外粘附因子、细胞骨架以及维持上皮细胞正常形态起重要作用，并且肿瘤迁移相关的蛋白如：MMP、CD44和纤连蛋白也受β-catenin/Wnt信号通路的调控。最近有学者研究发现神经胶质瘤的侵袭性受Bex2基因和Fyn相关激酶的调节，其中Bex1基因主要是通过调节β-catenin的水平来影响肿瘤的侵袭性，并且降低Bex2基因的表达只会降低细胞质及细胞核内的β-catenin水平，而细胞膜上的β-catenin水平不变，说明并不是通过adhesion/catenin复合体来调控肿瘤侵袭性的^[34]。此外，高表达的Fyn相关激酶，可以降低肿瘤侵袭性，研究发现Fyn相关激酶的高表达可以使N-adhesion水平升高，而E-adhesion的水平不变，同时会提高细胞膜上的β-catenin的水平但其总体水平不变，实验表明Fyn相关激酶是通过促进N-adhesion/catenin复合体生成达到降低肿瘤侵袭作用^[35]。虽然实验肿瘤不是DT，但是有一定的相似过程，可以为DT的侵袭性研究提供思路。

此外，Nomura等^[36]和Benjamin等^[37]的研究显示在醚脂合成中发挥关键作用的烷基甘油磷酸合成酶（AGPS）的表达增加，同肿瘤的侵袭能力直接相关，研究结果表明当AGPS过表达时，细胞内醚脂水平升高，增强了肿瘤细胞的活力、存活力和生长能力。同时本课题组研究发现AGPS在DT中的表达增高，并且与其侵袭性具有一定的相关性^[38]，我们也将继续进行相关的基础研究，希望能够为肿瘤的治疗提供新的突破口。

DT由于其局部侵袭性生长、术后极易复发、无转移能力的特殊生物学习性，被许多学者认为具有可探讨性，为了揭开它的生物特性，学者们在分子水平做了许多研究，目前研究主要集中在Wnt信号通路，β-catenin是其核心，CTNNB1以及APC的突变都会导致β-catenin磷酸化障碍进而降解障碍，最终在细胞中积聚，促使下游靶基因的表达，其中CTNNB1基因主要发生三种突变方式即T41A、S45F和S45P，并且S45F被多数学者认为是预测复发的指标，APC的突变使患者发生DT的概率增大约1 000倍。临床上对于DT的抗雌激素治疗具有一定效果，与此同时动物模型研究显示抗雄激素对肿瘤的治疗也有一定的作用，为DT的抗性激素治疗提供了新的思路。除了Wnt信号通路，Hedgehog （Hh）信号通路可以提高β-catenin水平，同时β-catenin可以激活Hh通路，Hh信号通路抑制剂三苯乙醇在动物模型的使用显示可以减少肿瘤的数量以及缩小肿瘤的体积，为治疗开辟了新的方法。此外，在肿瘤侵袭性的研究方面，AGPS或许是DT具有侵袭性机制之一，为验证这样的假设我们还要进行相关的基础研究，以期为DT的治疗提供新的理论依据及突破口。

为了达到对DT患者进行更好的诊断、评估及治疗，我们还需要更深入的研究，随着科学技术的进步，总有一天会完全揭开其神秘的面纱，为患者带来福音。