收集复旦大学附属儿科医院2015年1月至2017年6月期间因急性并发症行手术治疗的免疫缺陷相关的IBD患儿临床资料，包括发病年龄、主要症状、基础疾病及基因异常、主要的手术指征及手术方式、病变累及范围、后续内科治疗及临床转归情况。本研究共纳入9例患儿，所有患儿均在消化内科、免疫科或新生儿科接受内科治疗，根据病史、症状、血液学检查、结肠镜及结肠病理检查、基因检测等结果，均明确诊断为免疫缺陷伴发的IBD，治疗过程中出现危及生命的严重消化道并发症而进行急诊手术处理。排除标准：因肠道炎症迁延不愈药物难以控制而行择期手术切除病变肠段的患儿或因肛周脓肿、肛瘘仅行局部手术治疗的患儿不纳入本研究。

9例患儿中男4例，女5例。中位发病年龄为17 d(4 d至2岁)，所有患儿均为VEO-IBD，多数患儿营养状况较差，其中6例患儿入院时体重低于相应年龄标准体重第三百分位值以下，所有患儿入院时白蛋白水平均低于正常值(35 g/L)，其中3例患儿白蛋白低于20 g/L。长期腹泻和发热是这类患儿最常见的症状，9例患儿中8例患儿有腹泻症状，7例患儿有发热症状。最常见的并发症为肛瘘(6例)和顽固性口腔溃疡(4例)，另外有2例患儿并发腹腔脓肿，1例患儿并发直肠阴道瘘(表1)。

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表1

9例患儿的临床资料

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9例患儿的临床资料

编号	发病年龄	主要症状	并发症	基因异常	基础疾病	手术年龄	手术指征	病变累积范围	手术方式	后续内科治疗	转归
1	8 d	长期腹泻、发热	肛瘘	IL10RA突变	IL-10受体缺乏	4个月	肠梗阻、直肠狭窄、重度感染	直肠、乙状结肠、降结肠	横结肠袢式造瘘	脐血干细胞移植	已关闭造瘘，良好
2	6个月	腹胀、肠梗阻	无	SH2D1A突变	免疫球蛋白缺乏症	7个月	肠梗阻	近全部小肠	中间肠段旷置远端造瘘，近远端小肠吻合	拒绝干细胞移植、定期补充丙种球蛋白	已关闭造瘘，良好
3	2岁	反复腹泻、发热	复杂肛瘘	BTK突变	X连锁的无丙种球蛋白血症	2岁	肠梗阻	末端20 cm回肠	回肠末端20 cm处单腔造瘘	拒绝干细胞移植、定期补充丙种球蛋白	二期peña术，等待关造瘘，良好
4	15 d	发热、腹泻	无	ITGB2突变	白细胞黏附缺陷综合征	6个月	肠梗阻	距屈氏韧带45～65 cm小肠	病变肠段切除，bishop造瘘	脐血干细胞移植	已关闭造瘘，良好
5	17 d	腹泻	直肠阴道瘘、肛瘘、口腔溃疡	IL10RA突变	IL-10受体缺乏	3岁	肠道感染无法控制	末端回肠及全部结肠	双腔造瘘	脐血干细胞移植	二期peña术，等待关造瘘，良好
6	4 d	发热、腹泻	口腔溃疡、肛瘘	IL10RA突变	IL-10受体缺乏	2个月	肠动力性梗阻	末端30 cm回肠＋结肠	双腔造瘘	脐血干细胞移植	嵌合失败感染死亡
7	2个月	腹泻、发热	皮肤脓肿、肝及腹腔脓肿	CYBB基因突变	慢性肉芽肿病	1.5岁	气腹	末端回肠及升结肠	bishop造瘘	脐血干细胞移植	已关闭造瘘，良好
8	14 d	腹泻、发热	肛瘘、口腔溃疡	BTK突变	X连锁的无丙种球蛋白血症	3个月	重度肠道感染无法控制	距屈氏韧带60～80 cm小肠	bishop造瘘	放弃治疗	死亡
9	6个月	腹泻、发热	肛瘘、腹腔脓肿、口腔溃疡	IL10RA突变	IL-10受体缺乏	7个月	肠梗阻	近全部小肠	中间肠段旷置远端造瘘，近远端小肠吻合	脐血干细胞移植	二期肛瘘切除术，三期造瘘关闭术，良好

经全外显子基因检测，9例患儿均存在明确的基因异常及与之相关的免疫缺陷性疾病(表1)。其中4例IL10RA基因突变导致的IL-10受体缺乏；2例BTK基因突变导致的X连锁的无丙种球蛋白血症；1例SH2D1A基因突变导致的免疫球蛋白缺乏症；1例ITGB2基因突变导致的白细胞黏附缺陷综合征；1例CYBB基因突变引起的慢性肉芽肿病。其中2例IL-10受体缺乏的患儿父母均存在致病基因的杂合突变，慢性肉芽肿病的患儿母亲是致病基因携带者。9例患儿中有4例存在同胞哥哥或姐姐因感染性疾病死亡的病史。

9例患儿中6例因急性肠梗阻行急诊手术，2例因无法控制的重度肠道感染(严重腹泻、败血症)急诊手术，1例因出现明确气腹而行急诊手术治疗(表1)。手术时年龄从55 d至34个月(中位年龄7个月)。术中证实9例患儿中有5例出现各种类型的穿孔，另外4例患儿肠道表现为不同程度的节段性充血性炎症或坏死性炎症表现(图1)。受累肠段各不相同，分布在屈氏韧带下20 cm到直肠，末端回肠和结肠受累最为多见。手术方式均采用开放剖腹探查术，并均行不同形式肠造瘘术。其中3例患儿行bishop造瘘，2例行分离式双腔造瘘，2例行中段病变肠管旷置单腔造瘘近远端健康肠管一期吻合，袢式造瘘和单腔造瘘各1例。最常见的术后并发症为伤口感染(3例)，其中1例因伤口全层裂开再次行伤口清创缝合术，另外2例均通过换药自行愈合；1例患儿术后出现粘连性肠梗阻，保守治疗无效后再次行肠粘连松解术，术后恢复良好；1例患儿单腔造瘘术后1周出现造瘘口和肛门同时排便，造影显示出现内瘘，经保守治疗2周，内瘘自行闭合。

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图1

9例患儿多数在术中探查时发现有不同类型的肠段坏死和穿孔　A．小肠中段多发较大穿孔；B.回肠末端多发小穿孔；C回肠末端节段性坏死穿孔；D.小肠中段节段性炎症，部分区域出现透壁性坏死伴穿孔

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9例患儿多数在术中探查时发现有不同类型的肠段坏死和穿孔　A．小肠中段多发较大穿孔；B.回肠末端多发小穿孔；C回肠末端节段性坏死穿孔；D.小肠中段节段性炎症，部分区域出现透壁性坏死伴穿孔

传统的IBD手术可分为急诊手术和择期手术，急诊手术主要针对出现穿孔、急性梗阻、中毒性巨结肠等并发症的患儿，目的是解除急性并发症对生命的威胁，挽救患儿生命。择期手术主要针对病情迁延不愈影响生活质量、内科药物治疗效果不佳、或因慢性并发症有明显临床症状的患儿，主要目的在于切除病变肠段，达到治疗原发病及并发症、改善生活质量的目的。IBD手术指征的相关报道仅见于成人的研究，由于免疫缺陷伴发的IBD在发病机制、病情进展及预后等方面均与成人有明显不同，因此这一手术指征对本研究人群的借鉴意义不大。本研究9例患儿中6例因出现肠梗阻手术，仅有1例表现为明确气腹。但术中证实有5例患儿存在各种类型的肠穿孔，其中4例患儿在随访的系列腹部平片中均未显示气腹，分析原因可能是由于不同于传统IBD炎症局限于或始发于黏膜，这类患儿往往存在深达肌层甚至浆膜层的溃疡(图2)，在早期即出现了浆肌层或全层的炎症，而且肠道病变时间较长，发生局部炎症后诱发了网膜和周围肠管的粘连包裹。在炎症加重发生透壁性坏死时已形成较为致密的粘连，故腹腔内未出现明显的游离气腹。这也提示这部分患儿的手术指征可以进一步放宽，我们认为，免疫缺陷伴发IBD的患儿，出现肠管扩张或相对固定的肠袢伴有突然加重的感染征象便可作为急诊手术的相对指征，而明确的肠梗阻和气腹无疑是急诊手术的绝对指征。本组另外有2例患儿因持续的腹泻伴发感染中毒症状，较长时间的严重腹泻引起脱水、营养不良，抗炎药、激素及免疫抑制剂治疗均无效，同时血感染指标较高，抗感染治疗效果差，对2例患儿实施造瘘后，其中1例患儿术后腹泻和感染得到有效控制，而另1例患儿术后毒素吸收期病情危重，治疗费用巨大，最终家属放弃治疗后死亡。因此，我们认为这类患儿在出现内科治疗无效的严重腹泻伴肠道感染时，也应积极进行外科干预。

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图2

以结肠病变为主的患儿结肠镜下可发现深达肌层的多发溃疡，部分区域可见鹅卵石样肉芽组织增生(箭头所指)，表现为类似克罗恩病的镜下特征

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图2

以结肠病变为主的患儿结肠镜下可发现深达肌层的多发溃疡，部分区域可见鹅卵石样肉芽组织增生(箭头所指)，表现为类似克罗恩病的镜下特征

由于这类患儿本身存在免疫缺陷，一旦发生感染往往会难以控制，且进展快、感染重，极易危及患儿生命。出于同样的原因，手术也面临较大的手术相关感染的风险。因此，手术时机的选择就显得尤为重要：若延误手术，患儿很可能会因迅速加重的感染而失去手术机会，而过于积极的手术除了使本可能自行好转的患儿增加无谓的手术打击外，手术相关的感染同样会危及患儿生命。本组中有2例患儿在开始出现感染加重、肠道动力性梗阻时由于家属顾虑手术各种并发症的发生，并且基因检测报告未出，不能明确诊断为免疫缺陷，未按医生建议及时行肠造瘘术，致使感染短期内迅速加重引起呼吸循环衰竭，失去手术机会，在重症监护病房经过2周以上的抢救治疗方稳定病情。病情稳定后积极行肠造瘘术，术后2例患儿感染均顺利控制并进行了后续治疗。由于基因检测周期长，很多患儿在出现病情加重时尚不能明确是否存在基因异常和免疫缺陷，这为手术的决策进一步增加了难度。根据文献报道^{[16,17,18,19]}及我们的经验，对于发病年龄较小，尤其是3个月内即出现腹泻、发热、肛周病变等疾病的IBD患儿应考虑到存在免疫缺陷的可能，一旦出现感染症状加重、腹胀、肠道动力性梗阻等临床表现时，应在抗休克、血液净化等治疗措施的基础上积极行肠造瘘手术。

选择合理的手术方式在降低术后并发症的发生和改善患儿预后等方面有着重要的作用。成人IBD的急诊手术经验较多^[20]，目前已形成较为成熟的手术方案，UC急诊手术多采用全结肠切除＋回肠造口，二期行直肠切除＋回肠储袋肛管吻合术(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)；而CD一般采取病变肠段切除＋近端造口或一期吻合。由于免疫缺陷伴发的IBD的病理机制及病变类型与成人IBD差异很大，多表现为不典型的或难以分类的IBD，无法直接借鉴成人手术经验。且免疫缺陷伴发的IBD本身个体之间病变类型及程度差异也较大，目前尚缺乏相关报道。本组中，所有病例均在急诊手术中采取的不同类型的造口，至于造口的方式则根据个体病变的不同分别采用了bishop造瘘、分离式双腔造瘘、袢式造瘘等不同的方式。对于病变位置较高、病变较局限且病变远端肠管无明显病变的患儿，我们认为bishop造瘘是较合理的手术方式，既可在远端病变时起到旷置远端肠管的作用，又有利于术后肠内营养的恢复，防止脱水等短肠症状的出现，但是对于远端肠管有可疑病变时应谨慎采用。对于病变位置相对较低且远端存在较重的连续或间断性病变的患儿，若患儿能耐受，建议采用分离式双腔造瘘，一方面可保持远端肠管的清洁，另外远端造瘘在病变进一步加重时以利于引流和日后造影检查。因此在远端病变较重的情况下不建议采用远端封闭的方法。另外，本研究中有2例因小肠中段较长的肠段弥漫性水肿增厚、动力较差，剩余近远端健康肠管总计在60 cm以内，故采取了病变肠管两端离断，病变肠管近端封闭＋远端造瘘，近远端健康肠管一期吻合，干细胞移植后3～6个月，二期再次探查时病变肠管水肿、肉芽肿及瘀斑等病理改变均消失，从而成功保留了肠管，避免了可能发生的短肠综合征。由于本中心在二期手术中发现，多数病变的肠管在基础疾病治愈后是可恢复的，这与成人的IBD存在较大差别，因此对于免疫缺陷伴发的IBD患儿除局部明确的坏死和穿孔外，不建议一期行大范围的病变肠段切除。有学者认为病变肠段的保留可能会导致术后毒素吸收引起高热、病情加重，但本研究中患儿虽有部分病例出现，但均能经血液净化等治疗措施平稳度过。一般的造瘘手术将造瘘肠管直接从探查切口脱出固定并不增加伤口感染裂开的风险^[21]，但IBD患儿手术切口感染发生率高^[22]，加之免疫缺陷的存在，这类患儿术后极易出现伤口感染、甚至裂开，因此建议将造瘘口和剖腹伤口分开，一方面可一定程度上避免伤口污染造成的感染，另一方面，一旦出现感染可方便伤口的换药护理。

由于存在比较复杂的内科基础疾病，外科医生对这类患儿的手术往往持过度谨慎的态度。而本研究中的患儿在经过积极的外科手术后，多能有效控制感染，并进行后续的干细胞移植等治疗。经过内外科的综合治疗，多数患儿仍能获得良好的预后。我们通过对本单位病例的回顾，总结以下手术原则供参考：①VEO-IBD患儿出现气腹、急性肠梗阻等明确手术指征，若患儿能耐受手术均应及早急诊手术探查，行肠造瘘术，旷置病变肠段，同时积极完善基因检查明确是否存在免疫缺陷；②VEO-IBD患儿若存在慢性肠梗阻、长期腹泻体重不增、腹腔慢性感染灶、反复肛瘘、反复口腔溃疡等症状，应及早完善基因检查明确有无免疫缺陷，若存在免疫缺陷，应尽早择期手术探查，行肠造瘘术旷置病变肠段，为干细胞移植等基础疾病的治疗创造条件；若无明确免疫缺陷，则应根据病情发展及保守治疗效果决定是否手术；③VEO-IBD在保守治疗过程中或等待基因检测结果过程中出现感染症状加重、腹胀或腹泻等消化道症状加重，无论是否有免疫缺陷的明确基因学依据，均应积极手术造瘘，对于年龄在3个月内的患儿手术指征可进一步放宽，避免出现致命的肠道感染；④有免疫缺陷的VEO-IBD伴发复杂的直肠会阴瘘、直肠阴道瘘等，应在干细胞移植前行保护性造瘘，避免移植过程中出现感染加重影响移植效果。移植后在确认免疫功能恢复、结直肠病理恢复正常后，可择期行后矢状入路肛门直肠成形术，切除受累直肠，清理感染病灶。3个月到半年后行造瘘关闭术；⑤一期手术建议行肠造瘘术，除明确的肠段坏死外不建议大范围切除病变肠段。

总之，基因突变导致的免疫缺陷伴发的IBD发病早、病情重、内科抗炎治疗效果差，若基因检测已明确存在致病突变，应积极早期的进行外科干预，旷置病变肠段以利炎症控制。多数情况下基础疾病治愈后肠道病变可恢复，因此手术方式建议以暂时性造瘘或短路手术为主，不建议大范围切除病变肠管。由于这类患儿全身免疫状态的异常，术后伤口感染裂开是最常见并发症，将伤口和造瘘口分离可在很大程度上预防术后伤口感染及裂开。结合干细胞移植等综合治疗措施多数患儿可获得满意的治疗效果。