探索先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)患儿产后5种评分模型对预后的评估效能及其应用。
回顾性分析1992年9月至2018年2月首都儿科研究所附属儿童医院收治的先天性膈疝新生儿共126例，均经产前超声、产后X线影像、手术或病理确诊，其中>28 d入院的CDH患儿45例，产前诊断后引产或流产患儿16例，此61例患儿不纳入本研究，余65例符合入组标准，纳入研究，入组65例。将入组患儿根据预后情况分为存活组和死亡组。收集所有入组患儿产后临床指标数据，代入5种评分模型中(包括SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRpf和BOI-d1评分)，分别对整体分值、分度病情和两两联合三部分内容进行统计学分析，选出最适合的评估模型。
整体分值：SNAP-Ⅱ在这5个评分模型中准确性及拟合度最高(AUC为0.813)。病情分度：SNAP-Ⅱ和Brindle评估准确性较好(AUC分别为0.803和0.725)，SNAP-Ⅱ准确性高于Brindle。两两联合：SNAP-Ⅱ＋Brindle联合模型的准确性和拟合度最好(AUC为0.841，H-Lp值为0.737)。
产后5种评分模型中SNAP-Ⅱ的评估效能最好，其次为Brindle，可用于目前CDH患儿的预后评估，进而指导临床诊疗。
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先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)患儿常伴发肺发育不良和肺动脉高压，10%～40%的患儿合并其他系统严重畸形，如先天性心脏畸形等，因此患儿出生后病情严重的程度以及预后差异较大，轻者可全部存活，重者病死率高达70%[1,2]。重症患儿由于其本身的特异性，产前干预和出生后治疗策略均与轻症患儿差异较大。因此，准确筛选出高风险CDH患儿，制定相应诊疗策略，可有效提高存活率。相较于研究较多的产前预后评估，CDH患儿产后实际危重程度可能与之稍有差异，产后患儿的各项临床指标更为直观，并且对于产前检查未发现CDH的患儿，需产后评估来进一步区分病情危重程度，进而为制定精准化治疗方案和护理措施提供科学依据，并有利于患儿家长充分了解患儿病情。
据文献报道，目前国际上已将5个评分模型初步应用于CDH患儿的产后预后评估，包括SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1评分。以上部分模型由单中心提出，验证文献和病例数少，评价不统一，需增加病例数进行扩大验证，目前仅有国外文献报道，是否适用于我国CDH患儿有待验证。
1992年9月至2018年2月25年间，我院收治CDH患儿126例，均经产前超声、产后X线影像、手术或病理确诊，其中>28 d入院的CDH患儿45例，产前诊断后引产或流产患儿16例，以上61例患儿不纳入本研究；余65例患儿符合入组标准，纳入本研究。65例患儿中男33例，女32例，产前诊断46例，产前诊断胎龄为(26.1±4.9)周，剖宫产40例，早产儿15例，出生胎龄为(37.6±2.5)周，低体重儿14例，出生体重为(2 911.4±578.6)g。根据预后将65例分为存活组和死亡组两组。将经膈肌修补术后能脱离供氧，可自行喂养出院的患儿归为存活组；将出生后术前死亡、术后死亡、术前放弃或术后放弃患儿归为死亡组。存活组32例(49.2%)；死亡组33例(50.8%)。死亡组包括死亡25例，其中9例为术前死亡，16例为术后死亡；放弃8例，其中7例为术前放弃，1例为术后放弃。65例患儿中经手术治疗49例(75.4%)，存活32例(65.3%)，死亡17例(34.7%)，以上死亡患儿中，1例患儿因脑疝死亡，1例因肾功能衰竭死亡，余15例患儿均因呼吸及循环系统衰竭死亡。本研究由首都儿科研究所伦理委员会批准，所有患儿均由监护人签署了入组研究的知情同意书。
收集65例患儿的产前和出生后的基本信息、出生后第一天、入院第一天和入院相关治疗等临床指标数据，将数据代入5种评分模型并进行计算，具体内容如下：
入院12 h内测量，包含6项指标，①最低平均动脉压(20～29 mmHg为9分，<20 mmHg为19分)(1 mmHg＝0.133 kPa)；②最低体温(35.0℃～35.6℃为8分，<35.0℃为15分)；③PaO2/FiO2(1.00～2.49为5分，0.30～0.99为16分，<0.30为28分)；④最低pH值(7.10～7.19为7分，<7.10为16分)；⑤多发惊厥(19分)；⑥尿量(0.1～0.9 ml·kg-1·h-1为5分，<0.1 ml·kg-1·h-1为18分)。总分0～16分为轻度，17～28分为中度，>28分为重度。
出生后1 d内测量，包含5项指标：①低出生体重(<1 500g为1分)；②出生后5 min Apgar评分(<7为1分，缺失为2分)；③重度肺动脉高压(2分)；④主要心脏畸形(2分)；⑤染色体异常(1分)。总分0分为轻度，1～2分为中度，≥ 3分为重度。
由出生后5 min内2个临床指标(出生体重和出生后5 min Apgar评分)组成的CDH患儿存活率计算方程式：存活率＝1－1/(1＋e－x)，where-x＝－5.0 240＋0.9 165(出生后体重)＋0.4 512(出生后5 min Apgar评分)。依据病死率可将CDH分为3组，0～33%为轻度，34～66%为中度，>66%为重度。
方程式中包含2项血气指标(PaO2和PaCO2)，于出生后1 d内测量，即最高PaO2－最高PaCO2。结果>0为轻度，<0为重度。
根据出生后第一天内最好的血气进行计算评分，方程式为吸入氧浓度(%)×平均气道压(cmH2O)÷氧分压(mmHg)(1 cmH2O＝9.8×10-2 kPa)。结果≤7.5归为轻度，>7.5归为重度；若PaO2的单位是kPa，则≤82归为轻度，>82归为重度。
所有数据均采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。
计量资料中符合正态分布的采用Mean±SD表示，非正态分布的采用中位数和四分位距表示，两组间比较采用独立样本t检验，不能采用t检验者应用秩和检验；计数资料采用频数分析，两组间比较采用四格表卡方检验，部分采用Fisher精确概率法，顺序性的计量资料采用秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
将单因素分析中组间比较的结果具有统计学差异的评估指标纳入多因素Logistic回归方程中，P<0.05表示差异具有统计学意义，对应临床指标与预后相关，可用来评估预后。
选取多因素Logistic回归方程中差异具有统计学意义的评估指标，并对其逐一或相互结合进行受试者工作(ROC)曲线绘制及分析，通过计算ROC曲线下面积(AUC)来描述模型用于评估预后准确性的大小。
通过Homer-Lemeshow对评估指标和模型进行拟合优度的检测，P>0.05表示实际模型与预测模型无差异，值越大拟合度越好，一般大于0.4表示拟合度可。
首先将每个患儿的指标代入5个评分模型，进行存活组与死亡组的组间对比研究，发现5组(SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1)间的P值分别为0、0.017、0.019、0.024和0.001，差异均具有统计学意义(P<0.05)。其次经Logistic回归分析发现SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG和BOI-d1的P值分别为0、0.023、0.041和0.014，均<0.05，OR值均>1，说明以上4个模型均与预后相关，分值高的患儿病死率也高。WHSRPF的P值为0.058，>0.05但接近0.05，OR值<0，表示分值低的患儿病死率高。最后进行ROC曲线分析和H-L检验，5种评分的H-Lp值均大于0.4，表示其拟合度均可，对AUC值进行排序，得出SNAP-Ⅱ>BOI-d1>Brindle>WHSRPF>CDHSG(表1)。
产后5种评分模型整体分值ROC曲线分析和H-L检验
产后5种评分模型整体分值ROC曲线分析和H-L检验
| 统计 | SNAP-Ⅱ | Brindle | CDHSG | WHSRPF | BOI-d1 |
|---|---|---|---|---|---|
| AUC | 0.813 | 0.712 | 0.633 | 0.710 | 0.753 |
| χ2 | 3.350 | 1.397 | 5.476 | 8.162 | 5.329 |
| H-Lp | 0.764 | 0.497 | 0.706 | 0.418 | 0.620 |
注：ROC曲线，受试者工作曲线；AUC，ROC曲线下面积
将每个患儿根据得分情况按5个评分模型已有分度标准进行病情分度，进行单因素分析发现5组(SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1)间的P值分别为0、0.034、0.043、0.007和0.037，差异均具有统计学意义。Logistic回归分析发现P值分别为0、0.012、0.068、0.010和0.041，OR值均>1，均有或接近有显著性意义，说明以上5个模型均与预后相关，病情越严重的患儿病死率也高。ROC曲线分析得出准确性SNAP-Ⅱ>Brindle>WHSRPF>BOI-d1>CDHSG，其中SNAP-Ⅱ最准确。但H-L检验发现SNAP-Ⅱ较Brindle拟合度稍差(表2)。
产后5种评分模型分度ROC曲线分析和H-L检验
产后5种评分模型分度ROC曲线分析和H-L检验
| 统计 | SNAP-Ⅱ | Brindle | CDHSG | WHSRPF | BOI-d1 |
|---|---|---|---|---|---|
| AUC | 0.803 | 0.725 | 0.612 | 0.683 | 0.665 |
| χ2 | 1.539 | 0.006 | 0 | 0 | 0 |
| H-Lp | 0.415 | 0.941 | - | - | - |
注：ROC曲线，受试者工作曲线；AUC，ROC曲线下面积
将以上已分度的5种评分模型两两联合，进行ROC曲线分析和H-L检验，发现SNAP-Ⅱ和其余4种的联合模型的AUC均>0.8，另外Brindle＋WHSRpf联合模型的AUC也>0.8，但SNAP-Ⅱ＋CDHSG和Brindle＋WHSRPF联合模型的H-Lp<0.4，拟合度差，其余3个联合模型H-Lp值均>0.4，SNAP-Ⅱ＋Brindle的H-Lp值最高(表3)。
产后5种评分两两联合模型的ROC曲线分析和H-L检验
产后5种评分两两联合模型的ROC曲线分析和H-L检验
| 统计 | SNAP-Ⅱ＋Brindle | SNAP-Ⅱ＋CDHSG | SNAP-Ⅱ＋WHSRPF | SNAP-Ⅱ＋BOI-d1 | Brindle＋CDHSG | Brindle＋WHSRPF | Brindle＋BOI-d1 | CDHSG＋WHSRPF | CDHSG＋BOI-d1 | WHSRPF＋BOI-d1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC | 0.841 | 0.821 | 0.840 | 0.844 | 0.780 | 0.825 | 0.794 | 0.707 | 0.738 | 0.764 |
| χ2 | 4.826 | 4.081 | 0.893 | 3.663 | 0.484 | 5.453 | 1.651 | 0.085 | 0.153 | 3.317 |
| H-Lp | 0.737 | 0.253 | 0.426 | 0.454 | 0.922 | 0.244 | 0.800 | 0.771 | 0.695 | 0.190 |
注：ROC曲线，受试者工作曲线；AUC，ROC曲线下面积
CDH患儿预后由多因素导致，与产后较多临床指标相关，简单地应用产后单一指标评估预后的准确性较低，评估较片面，因此需要一个包含多项相关指标的综合预后评估模型。理想的CDH预后评估模型需经多中心大量病例数据进行验证，指标数据易获取和计算，通过该模型可有效将CDH患儿根据病情严重程度进行分层，预测病死率，还可在国际上进行多中心横向对比研究[3]。以上产后5种评分模型仅见于国外文献报道，经统计，相关文献仅10余篇，SNAP-Ⅱ验证文献6篇，Brindle验证文献1篇、CDHSG验证文献4篇、WHSRPF验证文献2篇以及BOI-d1验证文献1篇。
2001年，先天性膈疝协作组[4](The Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group)对4年间收治的1 054例CDH患儿临床资料进行研究，首次提出CDHSG评分模型，早期认为该模型能较准确评估CDH患儿预后，但2003年Downard等[5]经单中心研究发现CDHSG可高估病死率。2005年Skarsgard等[7]利用加拿大新生儿网络中的数据，将SNAP-Ⅱ应用于88例CDH新生儿，发现其可用于评估CDH患儿预后，AUC为0.76，H-Lp值为0.7。2013年Coleman等[8]美国单中心回顾性研究将SNAP-Ⅱ应用于47例CDH患儿，发现其不仅可以用于评估患儿预后，还可用于指导ECMO治疗，出生后24 h内的总分高于25分的患儿中80%均需要ECMO治疗。2016年Snoek等[9]利用先天性膈疝欧洲联盟的数据，对进行SNAP-Ⅱ评分的171例CDH患儿进行分析，得出SNAP-Ⅱ不仅可以评估预后，还可作为评判是否应用ECMO的指标。2007年Schultz等[10]将美国两个中心的88例CDH患儿进行回顾性研究，经统计学方法得出WHSRPF方程式，随后利用先天性膈疝协作组中的849例CDH患儿数据进行了验证，得出该模型可用于评估CDH患儿预后，AUC为0.87。
针对以上3种评分模型，2008年Baird等[11]利用加拿大小儿外科网络(包含16个中心)中的数据，对SNAP-Ⅱ、CDHSG和WHSRPF模型评估94例CDH患儿预后的相关性和准确性进行了验证，发现三个模型的AUC分别为0.79、0.85和0.63，H-Lp值分别为0.46、0.48和0.37，得出CDHSG评估的准确性和拟合度最好。2014年Gentili等[12]对77例CDH患儿进行单中心预后指标和模型的研究，发现SNAP-Ⅱ、CDHSG和WHSRPF均可用于CDH患儿的预后评估，3个模型的AUC分别为0.79、0.85和0.84，H-Lp值分别为0.39、0.43和0.25，因此单个模型中CDHSG的评估效能更好。
2009年英国国王医院单中心的Sinha等[13]对86例CDH患儿进行预后评估指标的研究，发现出生后第一天BOI-d1可用以评估预后。该模型既包含了患儿需要的机械通气的条件，也反映了患儿对血气水平的临床耐受情况，是一项基本的变量。2015年Ruttenstock等[14]对欧洲4个中心235例CDH患儿进行BOI-d1可行性的验证，得出BOI-d1可用于评估CDH患儿预后，AUC为0.91，评估效能好。2014年，Brindle等[15]利用先天性膈疝协作组数据对2 202例CDH患儿进行预后评估指标的分析后提出Brindle评分模型。以上模型由所有2 202例中随机抽取病例分析得出，剩余病例用于对此模型的验证，建立模型时AUC为0.806，验证模型时AUC为0.769，拟合度好。2016年美国休斯敦的Akinkuotu等[16]对176例CDH患儿进行了单中心研究，发现以上评分模型3组间的差异具有统计学意义，评估预后效能好。
迄今为止，尚未有中心对以上5种评分模型进行同时验证。本研究首先将我院65例CDH患儿进行5种评分，首先根据具体分值进行预后相关性的研究，发现SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1的AUC分别为0.813、0.712、0.633、0.710和0.753，H-Lp值分别为0.764、0.497、0.706、0.418和0.620，发现以上5种模型的拟合度均可(H-Lp值均>0.4)，评估准确性除CDHSG较低外，其他均可(AUC>0.7)，其中SNAP-Ⅱ在这5个评分模型中准确性及拟合度最高。其次按5种评分模型轻、中、重度分级标准，对65例CDH患儿进行病情分度，分析已有分级标准是否适用于我中心CDH患儿，得出SNAP-Ⅱ、Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1的AUC分别为0.803、0.725、0.612、0.683及0.665，其中SNAP-Ⅱ和Brindle评估准确性中等(AUC>0.7)，SNAP-Ⅱ准确性高于Brindle，但Brindle的拟合度高于SNAP-Ⅱ。有研究指出将现有应用模型进行联合可能会改进对预后评估的准确性[11]。2016年Snoek等[9]研究预测，在以后研究中SNAP-Ⅱ和Brindle的联合模型可能将更好地对CDH患儿进行危重程度分层及评估预后。因此，本研究将5种评分模型进行两两联合，进一步探讨模型的评估效能，发现SNAP-Ⅱ和Brindle、CDHSG、WHSRPF和BOI-d1的联合模型以及Brindle＋WHSRPF联合模型的准确性均较好(AUC均>0.8)，AUC分别为0.841、0.821、0.840、0.844及0.825，准确性均较单一模型高。以上5种联合模型的H-Lp值分别为0.737、0.253、0.426、0.454及0.244，得出SNAP-Ⅱ＋Brindle、SNAP-Ⅱ＋BOI-d1和SNAP-Ⅱ＋WHSRPF联合模型的拟合度可(H-Lp值均>0.4)，其中SNAP-Ⅱ＋Brindle的拟合度最好。综合分析得出在所有联合模型中，SNAP-Ⅱ＋Brindle评估患儿预后效能最好。以上研究结果与国外研究相符。
对于以上5种评分模型研究发现，SNAP-Ⅱ评估效能最好，其次为Brindle。考虑可能原因为SNAP-Ⅱ主要用于评估重症患儿的整体状况，涉及生命体征、酸碱平衡、呼吸系统、神经系统等的综合评估，Brindle主要涉及与CDH最为相关的临床指标，均包含较多指标，但两者有其不足之处，前者适用于所有危重患儿的预后评估，并非针对CDH患儿提出，缺少特异性，后者评估患儿整体情况较差，因此两者联合可更为全面地评估CDH患儿。剩余3种评分包含指标较为单一，WHSRPF与BOI-d1主要评估呼吸系统，CDHSG中的出生后5 min Apgar评分因测量人员的不同误差较大，准确度可能较差。
综上所述，CDH产后预后评估模型不容忽视，产后5种评分模型中SNAP-Ⅱ的评估效能最好，其次为Brindle，目前可用于CDH患儿的预后评估以指导临床诊疗。然而以上5种模型各有优劣，每种模型侧重不同，依然较片面，因此需提高对产后评估的重视程度，加大应用与研究力度，以期后续提炼确立新的、更加准确评估CDH预后的评分模型。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
