众所周知，随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)一直被认为是检验疗效的"金标准"，可获得高质量的循证证据。但严苛的入排标准、标准化的干预手段、完全随机的分组方式都使得RCT在具体实施或应用于真实临床环境时存在天然的局限性^[1]。RCT应用于小儿外科领域的手术效果评价时则面临更多障碍，如安慰剂或假手术争议、受试者招募困难、双盲难以实现等。因此，前瞻性随机双盲对照试验目前在小儿外科研究中应用很少^[2]。

真实世界研究(Real World Study, RWS)理念是数据科学和计算机技术飞速发展的产物，在临床医学、医药研发和学术研究领域都焕发出了蓬勃的生命力。RWS相关的英文文章发表量在近十年中呈现快速增长趋势，而国内RWS起步较晚，发文量在2017年才超过100篇^[3]。国内对真实世界数据的利用还处于初级阶段，许多研究者，尤其是临床医生，对RWS的认识和理解存在一些偏差，难以利用资源正确开展RWS。RWS与RCT可互相补充，在RCT难以实施的领域，比如小儿外科，RWS不失为一种获得临床证据的有效方法。本文对RWS的相关概念、研究设计、统计分析方法等方面进行系统介绍，并探讨RWS在小儿外科的应用价值和实践方法，以期为临床相关专业人员提供理论参考，进一步提升我国小儿外科的临床科研水平。

RWS领域有三个必须明确的基本概念：真实世界数据(Real-World Data，RWD)、真实世界证据(Real-World Evidence，RWE)和RWS。真实世界数据是指与患者健康状况有关的和/或日常医疗过程中收集的各种来源的数据，真实世界证据是指对临床数据进行分析得到的关于医疗产品的使用情况和潜在获益或风险的临床证据^[4]。真实世界数据的来源多种多样，既可以是已有的医疗信息数据库，如疾病登记系统，也可以是基于特殊目的搭建的数据平台，如大型队列数据库。临床医生最熟悉的数据来源就是医院信息系统(Hospital Information System，HIS)，HIS中包含患者详细的病案信息，但这些信息可能是非结构化的，数据质量也参差不齐，需要经过繁琐的处理和分析过程才有可能获得有价值的临床证据。RWS则是将真实世界数据转化为真实世界证据的过程，其研究对象可以是临床人群，也可以是自然人群，其研究结果可以回答多种科学问题，并不限于疗效评价。RWS用于效果评价时，关注干预措施在真实的医疗环境中是否发挥作用，不过，由于混杂因素较多，因果推断需谨慎；而RCT则关注理想环境下某干预是否有效，但结果的外推性存在一定的局限。儿科的RCT实施常受到现实条件限制，RWS具有人群来源丰富、较易通过伦理审查、成本较低等优点，为儿科领域的研究者提供了另一种解决问题的方式^[5]。

与此同时，国内部分研究者对RWS的了解仍不充分，主要存在两种极端的观点：一种是RWS才真正反映了临床实践，可以替代RCT；另一种是RWS等同于观察性研究，其证据等级较低，结果难以信任^[6]。实际上RWS的设计类型并不单一，主要包括观察性研究、使用RWD作为对照的单臂试验以及实用临床试验(Pragmatic Clinical Trial, PCT)^[7]。

观察性研究，又称非实验性研究(non-experimental study)，是临床人员比较熟悉的设计，常见的类型有注册登记研究、病例对照研究、队列研究、横截面研究。以RWD作为对照的单臂试验可分为历史对照和平行对照，尤其适用于罕见疾病相关研究，但需要警惕可比性、数据质量等问题。

实用临床试验是介于RCT和观察性研究之间的一种设计类型，对研究对象施加干预，但干预手段更加灵活，入选排除标准比RCT更加宽泛，可以根据需要决定是否随机分组，且可以设置较长的随访期，以获得感兴趣的远期结局指标。小儿外科的治疗对象正处于生长发育期，每个手术都可能给患儿的一生带来巨大影响，评价治疗方法优劣的指标不能只考虑短期指标，如感染控制率，还应观察长期的愈后指标，如功能恢复情况、复发情况。实用临床试验比RCT具有更好的外部真实性，又保持了一定的内部真实性，其灵活性也可以减少伦理问题和受试者招募难度，是小儿外科领域研究者获得高质量真实世界证据的一种可行方法。

事物都有两面，RWS越贴近真实情况，就可能存在越多的混杂因素。相比于RCT，RWS往往需要采用更复杂前沿的统计分析方法以控制各种偏倚，统计方法学相关问题也是RWS面临的一大挑战。目前基于真实世界数据进行因果推断的模型主要包括传统多因素回归、倾向性评分(propensity score, PS)、边际结构模型(marginal structural models, MSM)、疾病风险评分(disease risk score, DRS)和工具变量(instrumental variable)。

1．倾向性评分方法

PS的原理易于理解，操作相对简便，是目前应用较多的一种方法。倾向性评分的定义为"在观察到的协变量(X_i)条件下，研究对象i进入处理组(Z_i＝1)而非对照组的概率"，一般通过构建处理因素与协变量的模型，如Logistic回归模型估计PS：

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再通过按PS匹配、分层、加权或回归调整的方式均衡各处理组间的协变量分布，在大样本情况下，可达到近似"事后随机化"的效果^[8]。其中，倾向性评分匹配和倾向性评分加权较常用，调整后需对处理组间的均衡性进行评价，若均衡性不佳，需调整PS计算模型，重新计算PS(图1)。PS方法的优势是可以将多个混杂因素降维为"倾向评分"这一个协变量，适用于非随机试验或观察性研究，但要较大的样本量才能使PS在组间有足够的重叠区域，从而获得较好的均衡效果。

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图1

倾向性评分方法基本步骤

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倾向性评分方法基本步骤

DRS与PS类似，可调整观测到的所有协变量，但前者更适合处理因素罕见或者有多个水平的情形，后者在结局事件罕见或者有多个水平时能获得较好的效果。MSM的理论基础是反事实结局(counterfactual outcomes)，通过逆概率加权构造虚拟人群，再用传统方法进行效应估计，主要适用于协变量和处理因素随时间变化的纵向观察性研究^[9]。

2．工具变量

PS、DRS及MSM方法都有一个共同的缺点，就是无法调整未观测到的混杂因素，工具变量法则无此限制。一个合适的工具变量需满足三个条件(图2)：与处理(暴露)因素相关、仅借助处理(暴露)因素间接影响结局、与所有处理(暴露)和结局之间的混杂因素均无关^[10]。确定合适的工具变量后，可采用两阶段最小二乘法(two-stage least squares)估计因果效应：

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图2

工具变量法的因果推断示意图

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图2

工具变量法的因果推断示意图

①拟合处理(暴露)因素对工具变量的最小二乘回归，x_i＝γ＋δz_i

②将上式获得的拟合值作为自变量建立对结局变量的最小二乘回归，y_i＝α＋β

即可获得处理(暴露)因素对结局变量的效应估计值，然而工具变量与处理因素相关性较弱时，估计值波动较大，精度也较差^[11]。

以上模型均要求数据满足特定的前提假设，为了保证研究结果的稳健性，通常需要检验数据是否满足假设或者进行敏感性分析。敏感性分析方式较多，常见的有改变暴露因素的变量类型、增减协变量、使用不同的统计模型、变化研究人群的定义等等^[12]。

真实世界数据经过科学严谨的研究过程才能转换成高质量的循证证据。为规范我国的RWS，中国循证医学中心于2017年成立了中国RWD与RWS联盟(China real world data and studies alliance, China REAL)，并于2019年7月发布了一系列技术规范供相关研究者参考^[13]。RWS的基本流程与传统临床研究类似，研究者在日常工作中发现感兴趣的问题，探索或搭建数据库，制定研究方案，生成数据集，统计分析并报告研究结果。数据是否可靠、设计是否科学、分析方法是否恰当、结果解释是否合理都会影响RWS的质量，临床研究者在应用时应事先对质量控制有全局性的考量。如果研究的开展是依托于已有的数据，如HIS记录，由于数据收集时没有明确的研究目的，极大可能出现相关变量不足、数据缺失严重、数据质量难以保证等问题。这种情况需要研究者对数据质量进行全面的评价，采用合适的方法进行缺失值处理，必要时可以追加采集感兴趣的变量。值得注意的是，RWS作为临床研究的类型之一，依然需要遵循临床研究的一般规范，如：应明确研究问题、制定研究方案，如果是药物研发需先办理注册审批，无论是注册临床研究还是发起人登记研究都应经过伦理委员会同意后才能开展，最好是将研究方案上传到公开的登记注册网站上；应预先制定统计分析计划，根据研究方案遵循相应的报告规范(如RECORD声明，GRACE准则)，并在报告研究结果时说明与原始方案和计划的偏离情况。

小儿外科疾病主要可归纳为先天性畸形、实体肿瘤、炎症和创伤四大类，许多疾病由于发病率低，研究进展相对缓慢^[14]。研究者可以从顶层设计的角度在医院、地区乃至全国搭建数据平台，采用通用数据标准(如CDISC标准)，制定质量控制措施，广泛收集病例信息。一个优质的真实世界数据来源可以孵化出众多的RWS，为小儿外科提供真实世界证据，加快相关疾病的研究进程。此外，小儿外科的疾病治疗方法以对抗疗法(allopathy)为主，对中医的顺势疗法(homeopathy)有所忽视。RWS与中医个性化治疗的理念十分吻合，可将其用于评价中医在小儿外科疾病治疗中的辅助作用，促进中医在小儿外科的科学应用。