性发育异常(disorders of sex development，DSD)是指由于性染色体、性腺或内外生殖器发育缺陷而引起的先天性疾病。其中混合性腺发育不良(mixed gonadal dysgenesis，MGD)是一种常见的DSD，发病率为1.5/10 000例活胎^[1]。MGD是指一侧条索原始性腺和一侧发育不良的睾丸，常伴苗勒氏管残留。性激素水平、性染色体核型、性腺病理特征是确诊的重要依据，也是临床中导致误诊的常见原因。本研究通过回顾性分析2013年5月至2018年4月于我院确诊为MGD的24例患儿的临床资料，总结其临床特点并探讨临床常见的导致其误诊的原因以及处理办法。

1963年Sohval首次提出了MGD的概念^[5]。MGD患儿的临床表现差异很大，外生殖表型可为完全男性化到完全女性化之间的任意形态。本中心患儿外生殖器形态以Prader Ⅲ级多见，表现为外阴性别模糊或重型尿道下裂。MGD还可伴有其他非特异表现，如身材矮小、发际线低、乳距宽、甲状腺功能减退、心脏或肾功能障碍等，其中身材矮小较常见^[6,7]。本研究中41.7%(10/24)的患儿身高低于同年龄、同性别正常身高均值2个标准差。相关研究表明在MGD患儿中青春期前应用生长激素，青春期后患儿最终身高获益明显，且生长激素不会增加癌变风险^[8,9,10]。

性激素水平测定是临床中诊断DSD疾病的最基础的检查，结合患儿的激素水平及临床查体可初步判定患儿性腺类型及功能并推测性腺的发育程度^[11]。男性胚胎发育第7周时，睾丸Sertoli细胞开始产生AMH。AMH直接作用于苗勒管使其从输卵管到阴道上2/3逐步退化。自妊娠胎儿睾丸组织表达AMH后，血清AMH呈持续上升趋势，在出生后3个月达峰值，12个月后开始下降直到青春期，成年后仅为婴儿期的3%～4%。AMH可反映支持细胞功能及发育程度，本研究中患儿AMH值在16.57～189.92 ng/ml，AMH值波动较大，提示患儿MGD患儿睾丸发育程度不一致，支持细胞功能差异较大，AMH水平较高的患儿苗勒管退化较彻底。本研究中部分患儿HCG刺激后睾酮水平升高较差，提示MGD患儿间质细胞功能缺陷或发育延迟。文献报道这部分患儿可能不能出现自发性青春期或青春期不能完成，需激素替代治疗^[12]。

MGD患儿的常见染色体核型为45，X/46，XY嵌合型，罕有核型为46，XY的报道^[13]。但有研究者将部分常规性染色体核型分析为46，XY的患儿，取其性腺组织进行检测，提示该类患儿性腺组织为45，X/46，XY嵌合型^[14]。本研究中，我们对8例染色体显带核型分析结果为46，XY的患儿进行了FISH性染色体检测，结果提示全部患儿性染色体均为X嵌合XY。可见性染色体为46，XY的MGD是罕见的，因此，对临床怀疑为MGD的患儿不能仅仅采用染色体核型分析，应完善外周血FISH性染色体嵌合型检查，才能判定其染色体核型。基因检查对MGD患儿的诊断、后期治疗方案的制定有一定意义，基因异常在MGD患儿中较常见，以SRY、WT1、SF-1等基因位点突变多见，相关基因位点突变可导致MGD患儿合并存在肾功能异常、肾及血液系统肿瘤等，故临床中MGD患儿应进行基因检查。

MGD患儿常伴苗勒氏管残留，术中探查常可见发育不良的阴道、子宫、输卵管等组织。MGD患儿条索状性腺和发育不良睾丸的左右位置无明显特异性，本研究中患儿发育不良睾丸多位于阴囊内，而国外相关文献报道MGD患儿睾丸性腺大部分在腹腔^[15]，这可能与地域、人种差异有关。对于查体发现一侧睾丸在阴囊而对侧性腺未扪及的尿道下裂患儿或染色体核型为45，X/46，XY嵌合型的尿道下裂患儿应怀疑MGD，需对阴囊内的性腺也探查和活检^[16]。MGD性别决定是一个复杂的过程，需要MDT团队及家长和/或患儿本人共同参与和讨论后才能得出结论，且决定后的性别仍有再改变的可能。应考虑到外阴男性化程度、性腺类型及功能、性腺癌变风险、外生殖器形态、生育潜能、心理性别和状态、父母的观点、社会文化环境等问题。文献报道MGD患儿女性抚养多于男性抚养^[17,18]。但本研究涉及的24例中23例最终选择男性性别，这种现象可能与我国文化背景有很大关系。有研究报道MGD发育不良的性腺发生肿瘤的风险在15%～30%，且与年龄有关，在青春期后风险明显增加^[19]。临床中最终选择男性性别的MGD患儿应切除条索性腺并对保留的发育不良的睾丸进行长期随访，对于发现癌变的性腺应尽早切除，予以雄激素替代治疗；选择女性的患儿应切除双侧性腺，并长期予以雌激素替代治疗，MGD患儿在胚胎时期接受雄激素刺激后在大脑内形成雄激素印迹，因此选择女性性别的患儿应警惕青春期性别冲突及焦虑。

未分化性腺是较常见的性腺分化类型，光镜下可见未分化性腺组织常表现为大而圆的原始生殖细胞位于以卵巢间质细胞为背景的组织结构中，光镜下原始生殖细胞形态学上与原始卵泡极为相似，因此在同一个视野下极易相互混淆，经验不足的病理医生常会将其判定为卵巢组织，进而将此类病人诊断为卵睾型DSD。本研究发现1份未分化性腺组织曾被诊断为卵巢组织。Andrade等^[20]通过病理学的回顾性研究，综合患儿的性激素水平及免疫组织化学表现，描述了未分化性腺组织和卵巢组织间的差异，主要表现在青春期前正常卵巢组织中可观察到大量原始卵泡，间质细胞分布较为规则，而未分化性腺组织仅可观察到少量独立的原始生殖细胞存在，且这些生殖细胞既没有与颗粒细胞形成原始卵泡结构也不在曲细精管中，而是独立散在地分布在间质细胞之间或者与支持细胞或颗粒细胞聚集形成性索状结构。有研究对未分化性腺组织进行了描述，并证实未分化性腺癌变风险远远高于正常的性腺组织^[21,22]。因此，我们建议MGD患儿应切除条索性腺，并对保留的性腺进行活检，对发现的未分化性腺组织应尽量切除。

综上所述，临床上MGD以外阴性别模糊多见常伴苗勒管残件。临床中对考虑诊断MGD的患儿不能仅采用染色体核型分析，46XY核型需采用FISH技术进行嵌合型检查。应注意分辨MGD患儿性腺病理中的未分化性腺类型，避免将混合性性腺发育不良误诊为卵睾型DSD。