探讨接受心脏死亡器官捐献(DCD)供肝肝移植患者术后发生早期急性肾损伤(AKI)受者的临床特征及高危因素。
回顾性分析2013年7月至2017年1月肝移植受者的临床资料，并根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南标准诊断肝移植术后7 d内是否发生AKI；结合供者、供者器官和受者围手术期临床和实验室指标分析AKI发生的高危因素。
52例纳入研究的患者中有35例(67.3%)于肝移植术后7 d内发生AKI，根据KDIGO指南分期，其中1期为16例、2期为5例、3期为14例，分别占总病例数的30.8%、9.6%和26.9%。在发生AKI的受者中，30例(85.7%)的AKI发生于肝移植术后2 d内，21例(60.0%)肾功能损伤持续时间≤3 d。与非AKI受者比较，AKI受者住ICU时间明显延长[(7.4±6.5) d与(4.0±2.1) d，P＝0.037]，术后28 d死亡率分别为17.1%和0。术后AKI发生的可能高危因素包括供者捐献前住重症加强治疗病房(ICU)时间>7 d、受者术前终末期肝病模型(MELD)评分>10.5分、术前血清尿素氮(BUN)>4.9 mmol/L、术中出血量>5 000 ml、术中总输入液量>11 000 ml和术后天冬氨酸转氨酶(AST)峰值>1 240 U/L。Logistic二元回归分析提示，受者术前MELD评分>10.5分(OR值25.3，P＝0.027)和术后AST峰值>1 240 U/L(OR值37.1，P＝0.012)是肝移植术后发生AKI的独立危险因素。
肝移植术后早期AKI发生率高，受者术前MELD评分和术后AST峰值增加是发生AKI的独立危险因素。
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随着移植外科的发展和供者的相对短缺，心脏死亡器官捐献(DCD)供肝移植数量逐年增多。由于供者疾病、供器官在获取过程中的热缺血过程和手术打击等因素，受者术后出现失控的全身炎性反应并且继发肝脏及其他器官功能障碍发生率较高[1,2,3]；其中急性肾损伤(AKI)的发生率为50%以上。术后发生AKI的受者住重症加强治疗病房(ICU)时间延长，病死率和远期肾功能障碍的发生率均明显升高[4,5]。本研究对我院肝移植受者术后AKI发生情况加以回顾性分析，并结合供者、移植物和受者的临床资料对其发生AKI的高危因素进行分析，为临床制定相应的监测与治疗措施提供指导。
回顾性分析2013年7月～2017年1月在我院实施DCD供肝原位移植的供者、移植物和受者的临床资料。所有供者均为1995年荷兰Maastricht国际会议定义的Ⅲ类或Ⅳ类供者，手术方式均采用原位改良背驮式肝移植，由同一医疗组完成。受者术后均采用以他克莫司为主的免疫抑制方案。排除标准：(1)患者年龄<18岁；(2)术前因肾功能障碍需要行肾脏替代治疗；(3)术后存活时间<48 h；(4)行肝肾联合移植。
记录DCD肝移植供者的年龄、性别、捐献前丙氨酸转氨酶(ALT)、使用血管活性药物剂量、供肝的热缺血时间和冷缺血时间。热缺血时间定义为：供者收缩压下降至50 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下或末梢脉氧饱和度下降至80%以下至冷保存液开始灌注的时间间隔[5]。
52例受者符合入选要求，肝移植受者中男性35例(67.3%)；年龄为(48.8±11.1)岁(25～69岁)。原发病分别为肝炎肝硬化合并肝肿瘤17例(32.7%)，肝炎肝硬化16例(30.8%)，原发性胆汁性肝硬化6例(11.5%)，酒精性肝硬化3例(5.8%)，不明原因肝硬化1例(1.9%)，自身免疫性肝病2例(3.8%)，肝肿瘤5例(9.6%)，移植肝功能丧失2例(3.8%)。22例(42.3%)受者术前存在顽固性腹腔积液，8例(15.4%)受者术前存在糖尿病，8例(15.4%)受者术前存在高血压病。
观察记录受者年龄、性别、体重指数(BMI)、术前凝血国际标准化比率(INR)、肝肾功能及是否存在顽固性腹腔积液。所有患者均进行终末期肝病模型(MELD)评分，其计算方法：MELD＝3.78×ln[血清总胆红素(μmol/L)/17.1]＋11.2×ln(INR)＋9.57×ln[血清肌酐(μmol/L)/88.4]＋6.43×病因系数(酒精性和胆汁淤积性肝病为0，其余为1)。
观察记录移植受者手术时间、出血量、术中总输液量和其中输注的血制品量、血乳酸峰值、是否需持续使用血管活性药物和术后转入ICU时的一般情况；并记录患者术后7 d内的每天肝肾功能指标、肾脏替代治疗情况、是否发生脓毒症、住ICU时间、28 d病死率和肾功能转归。脓毒症的诊断根据1991年美国胸科医师学会和危重病学会诊断标准[6]。
根据入选的受者术后7 d内血清肌酐(Scr)监测结果进行AKI诊断并进行分期，诊断标准参考改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)国际指南标准[7]。AKI定于为48 h内Scr升高≥26.5 μmol/L或者7 d内Scr升高超过基础值的1.5倍及以上。并对诊断AKI患者进行分期：1期为48 h内升高≥26.5 μmol/L或Scr升高达基础值的1.5～1.9倍；2期为Scr升高达基础值的2～2.9倍；3期为Scr升高超过基础值的3倍或Scr≥353.6 μmol/L或需要启动肾脏替代治疗。AKI患者肾功能恢复定义为，在未进行肾脏替代治疗的情况下Scr开始出现下降趋势并绝对值下降至基础值的1.5倍以内，从诊断AKI至肾功能恢复的时间为患者肾功能损伤持续时间。
统计数据的描述使用SPSS(21.0版)软件进行统计学处理。正态分布数据以均数±标准差(
±s)进行显示，采用t检验；偏态分布数据以M(QR)表示，采用秩和检验；率的比较采用卡方检验。AKI和非AKI组相比较具有统计学意义的变量作为发生AKI的可能高危因素(对连续变量绘制ROC工作曲线、计算Youden指数获得最佳诊断截断值)。对可能高危因素进行多因素二元Logistic回归分析发生AKI的独立危险因素，以比值比(OR)计算各危险因素的相对危险度，并计算95%可信区间(95% CI)。P<0.05为差异具有统计学意义。
52例肝移植受者中35例术后早期发生AKI，发病率为67.3%，平均诊断时间为术后1.72 d，13例(25.0%)需在ICU接受持续肾脏替代(CRRT)治疗。其中，30例(85.7%)患者AKI发生在术后第0～2天；21例患者从AKI诊断至肾功能恢复时间≤3 d，占AKI患者总数的60.0%。AKI患者术后住ICU时间比非AKI患者明显延长[(7.4±6.5) d与(4.0±2.1) d，P＝0.037]，术后28 d时AKI组与非AKI组患者死亡率分别为17.1%和0%，存活的AKI患者均无需CRRT或透析治疗。
AKI组分期中1期为16例、2期5例、3期14例，分别占总病例数的30.8%、9.6%和26.9%。非AKI组的患者术后平均ICU住院时间为(4.0±2.2) d，AKI组中1期、2期和3期患者术后平均ICU住院时间分别为(3.9±1.4) d、(4.3±1.5) d和(12.3±8.0) d, AKI组中3期患者ICU住院时间显著高于其他患者(P<0.001)。
与未发生AKI的受者比较，发生AKI的受者术前MELD评分、术前血清尿素氮(BUN)、术中出血量、总液体输注量、术后天冬氨酸转氨酶(AST)峰值以及移植肝供者捐献前住ICU时间>7 d比例均明显升高(P<0.05，表1)。
受者术后发生AKI的高危因素分析
受者术后发生AKI的高危因素分析
| 组别 | 例数 | 供者 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 男性(例数，百分比) | 住ICU时间>7 d(例数，百分比) | 14 d内手术或外伤(例数，百分比) | 持续NE用量>0.1 μg·kg－1·min－1(例数，百分比) | 捐献前丙氨酸转氨酶[U/L，(Q25，Q75)] | 移植物 | |||
| 供肝热缺血时间(min) | 供肝冷缺血时间(h) | ||||||||
| 非AKI组 | 17 | 30.0±10.2 | 12(70.6) | 4(23.5) | 5(29.4) | 7(41.2) | 70.9(45.5，360.5) | 14.8±3.5 | 5.3±3.2 |
| AKI组 | 35 | 35.1±16.5 | 30(85.7) | 19(54.3) | 18(51.4) | 18(51.4) | 36.1(20.0，50.0) | 14.5±5.0 | 5.8±2.4 |
| P值 | 0.529 | 0.356 | 0.036 | 0.134 | 0.488 | 0.127 | 0.781 | 0.684 | |
| 组别 | 例数 | 受者 | 受者移植前 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 男性(例数，百分比) | MELD评分[分，(Q25，Q75)] | 顽固性腹腔积液(例数，百分比) | 血清肌酐[μmol/L，(Q25，Q75)] | 血清尿素氮[mmol/L，(Q25，Q75)] | 糖尿病(例数，百分比) | 高血压(例数，百分比) | ||
| 非AKI组 | 17 | 44.6±12.2 | 10(58.8) | 6.0(3.4，8.8) | 3(17.6) | 55.6(46.6，80.7) | 4.1(3.1，5.0) | 2(11.8) | 1(5.9) |
| AKI组 | 35 | 50.8±10.3 | 25(71.4) | 11.9(5.1，19.3) | 19(54.3) | 61.8(51.6，74.8) | 5.9(4.8，7.1) | 6(17.1) | 7(20.0) |
| P值 | 0.148 | 0.363 | 0.020 | 0.149 | 0.458 | 0.009 | 0.925 | 0.361 | |
| 组别 | 例数 | 受者术中 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 手术时间(h) | 出血量[ml，(Q25，Q75)] | 输红细胞量[ml，(Q25，Q75)] | 输血浆量[ml，(Q25，Q75)] | 输血小板量[ml，(Q25，Q75)] | 总液体入量[ml，(Q25，Q75)] | ||
| 非AKI组 | 17 | 7.0±1.5 | 4 750(3 025，6 550) | 3 850(2 844，6 443) | 2 962(2 150，3 725) | 225(0，637) | 10 401(8 925，13 315) |
| AKI组 | 35 | 7.2±2.0 | 6 500(5 075，12 250) | 4 375(2 500，7 200) | 3 300(2 787，5 162) | 350(0，825) | 13 455(11 037，19 030) |
| P值 | 0.857 | 0.028 | 0.795 | 0.219 | 0.269 | 0.039 | |
| 组别 | 例数 | 受者术中 | 受者术后 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 液体平衡量(ml) | 最高血乳酸(mmol/L) | 持续使用血管活性药物(例数，百分比) | 入ICU时平均动脉压(mmHg) | 入ICU时中心静脉压(mmHg) | 丙氨酸转氨酶峰值[U/L，(Q25，Q75)] | 天冬氨酸转氨酶峰值[U/L，(Q25，Q75)] | 脓毒症(例数，百分比) | ||
| 非AKI组 | 17 | 5 150±2 252 | 4.7±1.4 | 5(29.4) | 99.1±9.1 | 11.6±4.0 | 598.8(464.0，2 252.4) | 900.7(754.2，1 794.8) | 7(41.2) |
| AKI组 | 35 | 4 303±2 771 | 4.5±3.2 | 13(37.1) | 98.8±13.9 | 10.6±3.8 | 1 213.6(665.5，1 972.0) | 2 681.0(1 702.0，3 147.0) | 19(54.3) |
| P值 | 0.405 | 0.914 | 0.583 | 0.947 | 0.574 | 0.663 | 0.011 | 0.375 | |
注：NE为去甲肾上腺素，MELD为终末期肝病模型
将受者术前MELD评分、术前BUN、术中出血量、总液体输注量、术后AST峰值根据是否发生AKI分别绘制ROC工作曲线，计算Youden指数提示，上述指标判断发生AKI的最佳诊断截断值为术前MELD评分>10.5分、术前BUN>4.9 mmol/L、术中出血量>5 000 ml、术中总入液量>11 000 ml和术后AST峰值>1 240 U/L。
将供者住ICU时间>7 d、受者术前MELD评分>10.5分、术前BUN>4.9 mmol/L、术中出血量>5 000 ml、术中总入液量>11 000 ml和术后AST峰值>1 240 U/L作为发生AKI的可能危险因素进行Logistic回归分析后提示，受者术前MELD评分>10.5分和术后AST峰值>1 240 U/L是受者术后早期发生AKI的独立危险因素(表2)。
受者术后早期AKI高危因素多因素Logistic回归分析
受者术后早期AKI高危因素多因素Logistic回归分析
| 回归系数 | 标准误 | OR值 | 95%可信区间 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| MELD评分>10.5分 | 3.233 | 1.464 | 44.8 | 2.3－878.9 | 0.012 |
| 术后AST峰值>1 240 U/L | 3.612 | 1.441 | 21.2 | 1.7－257.7 | 0.017 |
注：MELD为终末期肝病模型，AST为天冬氨酸转氨酶
AKI是肝移植后常见并发症之一，其发生率为29%～64%，且8%～31%的AKI患者需要行肾脏替代治疗[5,8,9]。国外研究资料显示，接受DCD供肝移植受者术后AKI的发生率高于接受脑死亡供者肝移植者[5]。由于现阶段脑死亡供者器官捐献在我国尚无法实现，因此本研究仅受者术后早期AKI的发生情况进行分析。根据本次研究结果，DCD供者肝移植受者术后早期发生AKI者占总数的68.8%，病死率高于非AKI者，住ICU时间亦明显延长，但60.0%的AKI患者病程小于3 d，术后28 d时无患者需要行CRRT或透析治疗，说明此类患者发生AKI后虽病情凶险，但经过ICU加强治疗后多数能有良好的转归。
肝移植后AKI发生机制复杂，本研究中发现入组患者AKI的发生与术前、术中和术后多个因素有关，其中受者术前MELD评分和术后AST峰值升高是此类患者术后早期AKI发生的独立危险因素。MELD评分是对肝移植受者术前肝肾功能的整体评估，此前即有报道认为，MELD评分除了能预测肝移植受者术后的存活率外，亦是受者术后肾功能不全需要肾脏替代治疗的独立危险因素[10]，甚至建议将MELD评分作为直接进行肝肾联合移植的依据[11]。在本研究中，术后发生AKI的移植受者术前不仅MELD评分明显高于非AKI者，而且BUN水平亦明显升高，提示受者术前存在肝肾功能尤其是肾功能障碍者需密切关注术后肾功能的变化。
在当前研究中，术后AST峰值升高是受者术后发生AKI的另一个独立危险因素。AST是缺血再灌注损伤的敏感指标，其升高极有可能为供肝所经历的热缺血、冷缺血以及移植后的再灌注打击所致[5]。移植肝在获取前可能存在较长的热缺血时间是DCD肝移植的特征，由于供者在捐献前监测条件受限、外周动脉血压与肝脏的灌注血压可能存在差异等众所周知的原因，DCD供肝在获取前实际所经历的热缺血时间难以准确估计。如果以受者术后AST峰值作为难以准确估计的实际热缺血时间的重要"佐证" ，则本研究的这一结果表明，受者术后AKI的发生可能与DCD供肝所经历的热缺血-再灌注打击有关。
此外，器官捐献前供者状态与受者预后关系也是一个备受关注的话题。此前有研究结果显示，供者年龄、BMI、捐献前需使用血管活性药物等因素可能导致肝移植受者术后AKI的发生[5,12]。本研究对尽可能获得的供者资料进行了比较分析，仅发现术后发生AKI受者的移植肝供者捐献前住ICU时间>7 d比例高于未发生AKI者，但并非独立危险因素。可能原因是供者因素对受者的"影响力"易被受者术前的疾病状态和围手术期事件(如大出血、感染等)所"稀释" ，针对此可能需要更强筛选能力的研究指标和更大的样本量，这也是本研究未能做到的。
综上所述，DCD供肝移植术后AKI发病率高，多数经治疗短期内肾功能预后良好，受者术前高MELD评分和术后高AST峰值是发生AKI的独立危险因素，提示受者术前基础肝肾功能状态和移植肝的缺血再灌注损伤可能对术后AKI的发生起重要作用。
