探讨婴幼儿单侧供肾给成人后移植肾生长发育及移植肾存活的状况。
回顾分析婴幼儿单侧供肾给61例成人肾移植的临床资料,受者分为婴儿供肾受者组(供者年龄≤1岁,24例)和幼儿供肾受者组(1<供者年龄≤3岁,37例),收集两组受者术后血清肌酐、多普勒B型超声波测量移植肾长径等资料,随访登记肾移植受者术后移植肾功能恢复延迟(DGF)、血管并发症、尿路并发症、尿蛋白、急性排斥反应及感染发生等并发症。
在1个月时婴儿供肾受者组血肌酐高于幼儿供肾受者组[(350.67±35.57) μmol/L与193.70±86.76) μmol/L];婴儿供肾受者组的移植肾长径小于幼儿供肾受者组[(78.29±4.68) mm与(93.62±5.57) mm];在3个月、6个月、1年、3年时两组血肌酐和移植肾长径比较,差异无统计学意义。婴儿供肾受者组发生DGF16例(66.67%,16/24),幼儿供肾受者组发生DGF14例(37.83%,14/37),婴儿供肾受者组DGF发生率高于幼儿供受者肾组(P=0.037);婴儿供肾受者组1个月、3个月、6个月、1年及3年采用彩色多普勒B型超声波检查测得移植肾长径分别为(78.29±4.68) mm、(91.21±5.34) mm、(96.21±7.69) mm、(100.30±7.42 ) mm及(102.35±8.54) mm;幼儿供肾受者组1个月、3个月、6个月、1年及3年彩色超声检查检查下测得移植肾长径分别为(93.62±5.57) mm、(97.27±7.50) mm、(101.89±7.51) mm、(103.52±8.19) mm及(100.86±5.51) mm,婴儿供肾受者组血管并发症发生率与幼儿供肾受者组比较,差异无统计学意义(P=0.652);婴儿供肾受者组与幼儿供肾受者组尿路并发症比较,差异无统计学意义(P=0.554);婴儿供肾受者组急性排斥反应4例(16.6%,4/24),幼儿供肾受者组急性排斥反应7例(18.9%,7/37);两组比较,差异无统计学意义(P=1.000);婴儿供肾受者组发生肺部感染5例(20.8%,5/24),1例为细菌感染,予抗感染治疗后好转,3例为真菌感染,其中1例因呼吸衰竭死亡,其余2例均予抗真菌治疗后好转,幼儿供肾受者组发生肺部感染3例(8.1%,3/37),移植肾周感染1例,两组感染发生率比较,差异无统计学意义(P=0.298)。婴幼儿供肾受者在平均随访时间为(18.49±5.34)个月内移植物存活率为93.4%,婴儿供者组和幼儿供者组移植肾在分别随访时间为(17.79±5.63)个月和(21.42±4.77)个月期间移植肾存活率分别为87.5%和97.3%。
婴幼儿单肾供肾移植到成人后可快速发育,其近期存活率较高。
版权归中华医学会所有。
未经授权,不得转载、摘编本刊文章,不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明,本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
由于婴幼儿社会关系简单,父母较年轻,容易接受新的观念,捐献器官的成功率较高。然而,婴幼儿供肾(尤其是单侧供肾)用于成人肾移植的筛选条件尤为严格,可能因供肾肾单位组织学和功能方面不成熟[1]、高灌注损伤及血管和尿路并发症发生率较高等问题而影响移植效果[2],所以大多数移植中心婴幼儿供肾多使用整块或双肾移植术式[3,4],取得了与理想供肾几乎一致的远期效果,但该术式的血管和输尿管等近期外科并发症发生率高,尤其是移植肾动脉血栓形成发生率超过10%[2,3,4,5],常导致移植失败或丢失一侧移植肾,临床发现剩余的一侧供肾也能取得良好的效果,若能把整块供肾一分为二移植给两例成年人,既可能减少相关血管并发症,又为增加供肾利用率。近年来国内外多个中心在婴幼儿供肾单肾移植方面做了很多临床实践,取得了一定疗效[6,7],但此类供肾移植到成人体内后移植肾生长发育过程及生存状况方面的研究较少,我院器官移植中心在婴幼儿供肾单肾移植给成人的评估及利用方面做了一些尝试,并对移植肾生长发育过程做了针对性随访,现总结如下。
回顾分析2013年1月至2017年1月间在我院婴幼儿(≤3岁)供肾单肾给成人肾移植临床资料,入选病例供受者ABO血型均相容,群体反应性抗体(PRA)均为阴性。淋巴细胞毒交叉配合试验阳性,供受者HLA配型符合可允许错配原则。
与成人供肾移植相同,供肾动脉与受者髂外动脉行端侧吻合或与髂内动脉行端端吻合,将供肾静脉与受者髂外静脉行端侧吻合,输尿管与受者膀胱行Lich-Gregoir法吻合。
静脉注射甲泼尼龙500 mg/d,第4天250 mg,注射用巴利昔单抗(商品名:舒莱)或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG,商品名:即复宁)诱导治疗,维持口服环孢素A/他克莫司+吗替麦考酚酯胶囊(MMF)+泼尼松(Pred)三联免疫抑制治疗。
严格地将受者术中、术后的收缩压控制在100~120 mmHg。术后尽早采用口服降压药。术后使用低分子肝素或普通肝素抗凝治疗(低分子肝素为2 000 IU, Q12 h,普通肝素为1~2 mg/h),持续5~7天,远期不需要抗凝治疗。
供肾均是按照中国一类(C-Ⅰ)和中国二类(C-Ⅱ)标准获取,收集供者年龄、性别、体重及获取类型等信息(表1)。婴儿供肾组24例,供者年龄为(7.04±2.89)个月(3~12)个月,供者体重平均为(7.67±1.86) kg;幼儿供肾组37例,供者年龄(22.95±5.89)个月(13~35)个月,供者体重为(13.32±1.56) kg。
组别 | 性别(例) | 年龄(岁) | 体重(kg) | 获取类型 | ||
---|---|---|---|---|---|---|
男性 | 女性 | 中国一类 | 中国二类 | |||
婴儿供肾组 | 10 | 14 | 7.04±2.89 | 7.67±1.86 | 8 | 16 |
幼儿供肾组 | 18 | 19 | 22.95±5.89 | 13.32±1.56 | 16 | 21 |
t/χ2值 | 0.286 | -12.271 | -12.823 | 0.599 | ||
P值 | 0.611 | 0.000 | 0.008 | 0.592 |
所有受者至少经过6个月的随访,为了方便统计分析,所有的受者按照供者年龄分为两组:婴儿供肾受者组(供者年龄≤1岁)和幼儿供肾受者组(1<供者年龄≤3岁)。
在本次研究中共纳入了61例婴幼儿单肾供肾移植受者的资料,随访时间为(16.52±5.34)个月(6~38个月)。婴儿供肾受者组和幼儿供肾受者组性别、年龄、体重、HLA错配数、冷缺血时间、诱导治疗及免疫抑制方案的临床资料见表2。
组别 | 性别(例) | 年龄(岁) | 体重(kg) | HLA错配数 | 冷缺血时间(h) | 诱导治疗 | 免疫抑制方案 | |||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
男性 | 女性 | 巴利昔单抗 | ATG | 环孢素A为基础 | 他克莫司为基础 | |||||
婴儿供肾受者组 | 7 | 17 | 35.58±11.39 | 50.49±10.96 | 2.83±1.27 | 8.46±2.58 | 19 | 5 | 4 | 20 |
幼儿供肾受者组 | 14 | 23 | 35.16±7.78 | 58.19±9.92 | 2.89±1.19 | 7.19±2.60 | 26 | 11 | 10 | 27 |
t/χ2值 | 0.484 | 0.172 | -2.839 | -0.182 | 1.856 | 0.595 | 0.884 | |||
P值 | 0.586 | 0.062 | 0.898 | 0.823 | 0.387 | 0.557 | 0.534 |
注:ATG为兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白
收集两组受者术后1个月、3个月、6个月、1年、3年的血肌酐及多普勒B型超声波测量移植肾长径等资料。随访登记肾移植受者术后移植肾功能延迟恢复(DGF)、血管外科并发症、尿路并发症、尿蛋白、急性排斥反应及感染等并发症。随访终点为移植肾功能丧失或受者死亡。
计量资料用均数和标准差描述,计数资料用例数和百分数描述。应用SPSS(19.0版)统计软件分别对各项指标进行统计学处理。对计量资料的比较用成组设计的两样本比较的t检验;计数资料的比较用卡方检验或确切概率法。所有统计检验均采取双侧检验,P≤0.05,被认为所检验的差别有统计学意义。
估算肾小球滤过率(eGFR)较血清肌酐更为准确描述肾功能,但本研究设计之初未将受者不同时期体重等资料收集,故暂用血清肌酐描述肾功能。婴儿供肾受者组血清肌酐在1个月、3个月、6个月、1年及3年平均血清肌酐值分别为(350.67±35.57) μmol/L、(91.21±5.34) μmol/L、(96.21±7.69) μmol/L、(100.30±7.42) μmol/L及(102.35±8.54) μmol/L,幼儿供肾受者组在1个月、3个月、6个月、1年及3年平均血清肌酐值(193.70±86.76) μmol/L、(95.22±5.53) μmol/L、(99.62±6.85) μmol/L、(101.00±6.45) μmol/L及(99.86±5.48) μmol/L,两组在不同随访时间点比较,在1个月时婴儿供肾受者组血肌酐高于幼儿供肾受者组,在3个月、6个月、1年及3年时两组血肌酐比较,差异无统计学意义。
婴儿供肾受者组1个月、3个月、6个月、1年及3年采用彩色多普勒B型超声波检查测得移植肾长径分别为(78.29±4.68) mm、(91.21±5.34) mm、(96.21±7.69) mm、(100.30±7.42) mm及(102.35±8.54) mm;幼儿供肾受者组1个月、3个月、6个月、1年及3年彩色超声检查检查下测得移植肾长径分别为(93.62±5.57) mm、(97.27±7.50) mm、(101.89±7.51) mm、(103.52±8.19) mm及(100.86±5.51) mm。在1个月时婴儿供肾受者组移植肾长径小于幼儿供肾组,在3个月、6个月、1年及3年时婴儿供肾组移植肾长径与幼儿供肾受者组比较,差异无统计学意义(表3)。
组别 | 血肌酐(μmol/L) | ||||
---|---|---|---|---|---|
1个月 | 3个月 | 6个月 | 1年 | 3年 | |
婴儿供肾受者组 | 350.67±35.57 | 91.21±5.34 | 96.21±7.69 | 100.30±7.42 | 102.35±8.54 |
幼儿供肾受者组 | 193.70±86.76 | 95.22±5.53 | 99.62±6.85 | 101.00±6.45 | 99.86±5.48 |
t/χ2值 | 2.567 | -2.800 | -1.811 | -0.345 | 0.941 |
P值 | 0.000 | 0.700 | 0.510 | 0.280 | 0.303 |
组别 | 移植肾长径(mm) | ||||
---|---|---|---|---|---|
1个月 | 3个月 | 6个月 | 1年 | 3年 | |
婴儿供肾受者组 | 78.29±4.68 | 91.21±5.34 | 96.21±7.69 | 100.30±7.42 | 102.35±8.54 |
幼儿供肾受者组 | 93.62±5.57 | 97.27±7.50 | 101.89±7.51 | 103.52±8.19 | 100.86±5.51 |
t/χ2值 | -11.143 | -3.430 | -2.860 | -1.385 | 0.562 |
P值 | 0.020 | 0.278 | 0.817 | 0.827 | 0.339 |
婴儿供肾受者组发生DGF16例(66.67%);幼儿供肾受者组发生DGF14例(37.83%),婴儿供肾受者组DGF发生率高于幼儿供受者肾组(P=0.037);婴儿术后发生移植肾动脉瘤1例,采用经皮血管腔内支架隔绝术治疗无效予以切除肾脏,移植肾动脉栓塞1例,采用溶栓治疗无效,给予切除移植肾,婴儿供肾受者组血管并发症合计2例,幼儿供肾受者组移植肾动脉狭窄1例,采用经皮血管腔内支架植入术后治愈,移植肾动脉栓塞1例,经治疗无效切除移植肾,幼儿供肾受者组血管并发症合计2例,婴儿供肾受者组血管并发症发生率与幼儿供肾受者组比较,差异无统计学意义(P=0.652);婴儿供肾受者组发生尿漏1例,尿路梗阻1例,幼儿供肾受者组发生尿路梗阻1例,婴儿供肾受者组与幼儿供肾受者组尿路并发症比较,差异无统计学意义(P=0.554);婴儿供肾受者组术后尿蛋白9例(37.5%),幼儿供肾受者组尿蛋白9例(24.3%),两组之间无统计学差异(P=0.389);婴儿供肾受者组急性排斥反应4例(16.6%),幼儿供肾受者组急性排斥反应7例(18.9%);两组比较,差异无统计学意义(P=1.000);婴儿供肾受者组发生肺部感染5例(20.8%),1例为细菌感染,予抗感染治疗后好转,3例为真菌感染,其中1例因呼吸衰竭死亡,其余2例均予抗真菌治疗后好转,幼儿供肾受者组发生肺部感染3例(8.1%),移植肾周感染1例,两组感染发生率比较,差异无统计学意义(P=0.298,表4)。
组别 | 例数 | DGF(例) | 血管外科并发症(例) | 尿路并发症(例) | 尿蛋白(例) | 急性排斥反应(例) | 感染(例) |
---|---|---|---|---|---|---|---|
婴儿供肾受者组 | 24 | 16 | 2 | 2 | 9 | 4 | 5 |
幼儿供肾受者组 | 37 | 14 | 2 | 1 | 9 | 7 | 4 |
t/χ2值 | 4.841 | 0.204 | 1.039 | 1.215 | 0.050 | 1.163 | |
P值 | 0.037 | 0.652 | 0.554 | 0.389 | 1.000 | 0.298 |
注:DGF为移植肾功能延迟恢复
婴幼儿供肾受者在平均随访时间为(18.49±5.34)个月内移植物存活率为93.4%,婴儿供者组和幼儿供者组移植肾在分别随访时间为(17.79±5.63)个月和(21.42±4.77)个月期间移植肾存活率分别为87.5%和97.3%。
从肾脏在胎儿期发育的过程来看,胎儿在胎龄36周时肾单位数量已达成人水平,出生后肾单位数量已固定,只是组织学和功能方面不够成熟,GFR较成人水平低。说明了婴幼儿供肾理论上是可移植至成年受者,而且,婴幼儿基础疾病甚少,肾单位质量较好,如果能够合理使用这种供肾,理论上来说其疗效甚至比成年供肾移植好。然而,在临床上应用这类供肾是面临着很大的挑战。在英国,小于2岁供肾大多未得到利用[8],在美国大部分的器官获取组织也缺乏小儿供肾利用的相关标准[9],国内对于婴幼儿供肾使用也存在一些顾虑,大多数观点认为,婴幼儿供肾使用率低主要跟以下问题有关:(1)婴幼儿供肾在成人体内面临长期高灌注损伤,可导致肾小球硬化[10]、蛋白尿、肾功能受损;(2)婴幼儿供肾管腔结构较小,存在移植肾血管和尿路等外科并发症高风险[11]。在临床实践中,移植医生通过一些特殊的措施试图解决这些问题,前者可以通过严格筛选低体重受者,控制血压,密切规律随访观察来克服,而后者可以通过提高手术技能和抗凝等措施来解决,但缺乏统一的标准。
采取单肾移植还是双肾移植目前国内外并没有明确标准,我中心在不断探索更低体重婴儿供肾单肾移植,目前单肾移植供者最小年龄2个月,最低体重6 kg,同样,在受者的选择上,优先选择低体重成人和女性。理论上来说,单侧婴幼儿肾脏就能满足成人受者的生理需要。原因可能婴幼儿单肾肾单位数量已达到成人水平,移植肾植入后会适应供者的生理需要[12]。动物研究发现,不管是成年供肾还是幼年供肾移植到成年受者体内后,最终都能代偿达到相同的大小[13]。而且单肾移植手术难度降低,血管及尿路并发症风险也会下降[14],因此,只要合理选择低体重、代谢水平较低受者或根据供受者体表面积比值选择合适受者[15],妥善预防及处理术后并发症,婴幼儿单侧肾脏用于成人移植似乎无年龄限制,但是供者年龄越小,移植手术难度就越大,并发症越容易出现,移植成功率就越低[16]。纳入本次研究的61例婴幼儿单肾供肾移植中,最小的供者年龄为3个月,移植后受者血肌酐水平在3个月后处于较低的水平,几乎达到成人水平,血管并发症和尿路并发症发生率分别为6.5%和4.9%,处于较低水平,在超过1年的随访期间移植肾存活率为93.4%,这说明使用婴幼儿单侧供肾给成人受者只要顺利度过外科并发症高发期,术后早期疗效仍然较为理想,但其长期疗效需要进一步的随访观察。
在移植后早期,与婴儿供肾受者组比较,幼儿供肾受者组血肌酐恢复快,直至3个月后移植肾功能恢复所达到的水平无明显差异,与之相对应的是,同时移植肾长径也在3个月后婴儿供肾受者组和幼儿供肾受者组达到一致。婴儿供肾在1年内长径增加了近50%。Basiri等[17]也做了类似的研究,发现儿童供肾代偿性增长明显比成人供肾快,尤其是在移植后1年内,这也从另一方面说明了婴幼儿供肾在生长发育过程中,其生长发育大小与其功能相匹配,移植到成人受者体内后其生长发育加速,无论是婴儿供肾还是幼儿供肾,其经过3个月左右的快速生长发育都可以达到成人所需的肾功能需求。
在利用婴幼儿供肾安全性方面,本研究使用了血管并发症和尿路并发症评估其外科并发症风险,我们发现两组各有2例发生了血管并发症,尽管比例较文献报道低[14,15,16,17,18],但危害巨大,婴儿供肾受者组2例都导致移植肾的丢失,幼儿供肾受者组也有1例导致了移植肾的丢失,因此降低血管并发症仍是改善婴幼儿供肾移植的成功率的重要措施。
同时我们使用DGF发生率、侵袭性感染、尿蛋白和血尿来评估其内科并发症风险,我们发现婴幼儿供肾单肾移植的DGF发生率较高,达到50%,婴儿供肾受者组DGF发生率较幼儿供肾受者组明显高,这可能与我们定义DGF发生有关,该研究中,DGF定义为移植后7天内需要血液净化治疗维持内环境。婴儿供肾因供者与受者的体重比值相对较低,早期移植肾功能不能维持受者的代谢需求,大多需要血液净化过渡,因此出现DGF发生率较高结果。
尿蛋白是高灌注损伤的表现之一,我们发现婴幼儿供肾单肾移植尿蛋白发生率达到29.51%,但婴儿供肾组和幼儿供肾组无明显差异,其发生率与国外研究基本相当[14]。
综上所述,婴幼儿供肾单肾移植给成人尽管存在一些DGF、尿蛋白发生率等并发症较高状况,但其疗效令人鼓舞,婴儿供肾单肾移植给成人可以取得和幼儿供肾单肾移植给成人近乎相同的近期疗效,基本接近于成人供肾移植,但其远期疗效需要更长时间的随访观察。在目前我国器官移植面临严重器官短缺的局面下,选择婴幼儿供肾单肾移植给予合适的成人受者能为缓解目前我国器官短缺的压力提供一条新的思路。与成人供肾进行对比能更有说服力地阐述婴幼儿供肾单肾给成人的疗效,但本研究主旨是在对婴幼儿供肾单肾移植给成人后的观察研究,因此并未涉及成人供肾的比较,下一步我们将婴幼儿供肾单肾移植达到更多数量时与成人供肾比较。