周雅; 许娜; 谢双锋; 孙燕玲; 范志平; 宣丽; 蒋玲; 许俊; 金华; 孙竞; 刘启发; 黄芬

doi:10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.06.004

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• 临床研究 •

泊那替尼挽救性治疗allo-HSCT后复发伴T315I突变CML 12例的疗效分析

中华器官移植杂志, 2018,39(6) : 338-343. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.06.004

摘要

目的

分析泊那替尼挽救性治疗T315I突变慢性髓系白血病(CML-T315I)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后复发的疗效。

方法

12例allo-HSCT后复发的CML-T315I患者(10例为移植前存在T315I突变，2例为移植后复发出现T315I突变)纳入该回顾性分析，泊那替尼应用包括泊那替尼单药或联合化学药物治疗和或供体淋巴细胞输注(DLI)。通过直接测序分析获得的用于RTQ-PCR样品的BCR/ABL KD突变。用Sanger测序法对BCR/ABL KD(氨基酸219-506)突变进行测序。复发标准包括血液学复发、细胞遗传学复发和分子生物学复发。

结果

12例移植后复发患者中，2例分子学复发患者给予单药泊那替尼治疗，10例血液学复发患者中1例患者给予单药泊那替尼治疗，3例患者给予泊那替尼联合供者淋巴细胞输注(DLI)，剩余6例患者使用泊那替尼联合化学药物治疗序贯DLI。泊那替尼治疗后，11例患者获得有效，其中血液学反应为10例患者获得血液学完全缓解(CHR)，1例血液学部分缓解(PHR)和1例无效(NR)；细胞遗传学反应为10例完全细胞遗传学反应(CCyR)、1例部分细胞遗传学反应(PCyR)和1例无细胞遗传学反应；分子生物学反应为9例患者获得完全分子学反应(CMR)，1例主要分子生物学反应MMR和2例无分子生物学反应。获得CHR的时间中位数为36 d(29～96)d，获得CCyR的时间中位数为63 d(32～127)d，获得CMR的时间中位数为89 d(27～152)d。泊那替尼治疗后中位随访时间598 d(93～1 470)d，9例患者存活，3例死亡，死亡原因包括2例复发，1例治疗无效。12例复发患者使用泊那替尼治疗后2年总存活率和无复发存活率分别为(75.0±12.5)%和(31.7±14.9)%，治疗后生存时间中位数为621 d(93～1 470)d。

结论

小样本回顾性研究提示，泊那替尼挽救性治疗allo-HSCT后复发CML-T315I患者有较好的疗效。

引用本文: 周雅, 许娜, 谢双锋, 等. 泊那替尼挽救性治疗allo-HSCT后复发伴T315I突变CML 12例的疗效分析 [J] . 中华器官移植杂志, 2018, 39(6) : 338-343. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.06.004.

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慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，以t(9；22)(q31；q11)染色体(Ph染色体)异位及出现BCR/ABL融合基因为遗传学特征。靶向药物—酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是当今初诊CML的一线治疗，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)仅作为对TKIs不能耐受、耐药或进展期CML治疗的选项。BCR/ABL基因突变是导致CML对TKIs耐药和治疗失败的最主要原因，T315I突变是BCR/ABL基因突变中十分常见的一种突变，对一、二代TKIs均表现耐药^[1,2,3]，对于T315I突变患者、尤其是移植前进展期患者，即使进行allo-HSCT其疗效也不理想^[4]。一些临床研究表明，泊那替尼作为第三代TKIs对T315I突变的患者有好的疗效^[5,6]。本文回顾性总结广州地区3家医院采用泊那替尼单药或联合其他方法挽救性治疗allo-HSCT后复发CML-T315I患者的疗效。

对象与方法

一、一般病例资料

2014年2月至2017年8月在南方医科大学南方医院、中山大学孙逸仙纪念医院和中山大学附属第三医院3家单位，接受泊那替尼单药或联合其他方法治疗allo-HSCT后复发CML-T315I的12例患者纳入该回顾性分析。12例CML-T315I患者中男性10例、女性2例，年龄中位数为30岁(22～51)岁。移植前疾病诊断：2例慢性期(CP)、2例加速期(AP)和8例急变期(BP，包括急性髓系白血病病变者6例和急性淋巴细胞白血病病变者2例)。移植前疾病状态：3例为血液学完全缓解(CHR)，1例为血液学部分缓解(PHR)和8例未缓解(NR)；分子状态：3例获得主要分子学反应(MMR)，9例无分子生物学反应。10例患者移植前存在T315I突变，2例为移植后复发检测到T315I突变。所有患者诊断和分期均符合文献^[7]的标准，均经骨髓细胞形态学、染色体、融合基因检查确诊。患者一般资料见表1。

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表1

12例CML-T315I突变接受异基因造血干细胞移植受者临床资料

表1

12例CML-T315I突变接受异基因造血干细胞移植受者临床资料

病例	性别	年龄(岁)	移植前诊断	移植前血液学状态	移植前分子状态	移植类型	移植前T315I突变	移植后T315I突变
例1	男	41	CML－AML	CR	NR	SDMT	有	无
例2	男	28	CML－ALL	NR	NR	SDUMT	有	无
例3	女	38	CML－AP	NR	NR	SDMT	有	无
例4	男	27	CML－CP	NR	NR	HDT	无	有
例5	女	31	CML－AML	NR	NR	SDMT	有	无
例6	男	32	CML	CR	NR	SDMT	有	无
例7	男	27	CML	CR	NR	SDUMT	有	无
例8	男	51	CML－AML	NR	NR	SDUMT	有	无
例9	男	29	CML－AML	NR	NR	HDT	有	无
例10	男	27	CML－AP	PR	NR	SDMT	有	无
例11	男	51	CML－ALL	NR	NR	SDMT	有	无
例12	男	22	CML－CP	NR	NR	SDMT	无	有

病例	复发时疾病状态	复发后治疗	血液学疗效	分子学疗效	停药	复发	生存状况
例1	血液复发	泊那替尼＋DLI	CHR	CMR	无	无	存活
例2	血液＋中枢复发	泊那替尼＋化疗＋DLI	CHR	CMR	无	有	存活
例3	血液复发	泊那替尼＋DLI	CHR	CMR	有	无	存活
例4	血液复发	泊那替尼＋化疗＋DLI	CHR	CMR	有	有	存活
例5	血液复发	泊那替尼＋DLI	CHR	CMR	无	无	存活
例6	分子生物学复发	泊那替尼	CHR	CMR	无	无	存活
例7	分子生物学复发	泊那替尼	CHR	CMR	有	有	存活
例8	血液复发	泊那替尼＋化疗＋DLI	NR	NR	无	无	死亡
例9	血液复发	泊那替尼＋化疗＋DLI	CHR	MMR	有	有	死亡
例10	血液复发	泊那替尼	PHR	NR	有	有	死亡
例11	血液＋中枢复发	泊那替尼＋化疗＋DLI	CHR	CMR	有	有	存活
例12	血液＋中枢复发	泊那替尼＋化疗＋DLI	CHR	CMR	有	有	存活

注：CML-AP为慢性粒细胞白血病急变期，CML-CP为慢性粒细胞白血病慢性期，AML为急性髓系白血病，ALL为淋巴细胞白血病，SDMT为同胞全相合移植，SDUMT为同胞不全相合移植，HDT为单倍体移植，DLI为供者淋巴细胞输注

二、ABL基因突变的检测

通过直接测序分析获得的用于RTQ-PCR样品的BCR/ABL KD突变。用TRIzol(Invitrogen)从患者样本的单个核细胞中提取总RNA，通过逆转录酶合成cDNA。应用巢式PCR扩增编码BCR/ABL激酶结构域的互补DNA区域。用Sanger测序法对BCR/ABL KD(氨基酸219-506)突变进行测序^[8]。

三、疗效与复发标准

缓解定义分为血液学反应、细胞遗传学反应和分子生物学反应。血液学反应分为完全缓解(CHR)、部分缓解(PHR)和无效(NR)；细胞遗传学反应分为完全细胞遗传学反应(CCyR)、部分细胞遗传学反应(PCyR)和无细胞遗传学反应；分子生物学反应分为完全分子生物学反应(CMR)、主要分子生物学反应(MMR)和无分子生物学反应^[9,10]。复发标准包括血液学复发、细胞遗传学复发和分子生物学复发^[11]。

四、统计学分析

随访截止时间为2018年2月28日。数据处理采用SPSS(22.0版)软件进行统计学处理。采用Kaplan-Meier生存模型评估患者使用泊那替尼治疗后的生存和复发情况。P<0.05为差异有统计学意义。

结　果

一、患者临床资料和移植特点

12例CML-T315I患者为2011年1月至2017年4月接受allo-HSCT患者。12例CML-T315I患者中7例为HLA同胞全相合移植，3例为同胞不全相合移植，2例为单倍体供者移植。复发时疾病状态：10例血液学复发[4例为AP、3例为BP(急性髓系白血病病变者1例，急性淋巴细胞白血病病变者2例)、3例为血液学合并中枢复发]，2例为分子生物学复发。移植后复发的时间中位数为447 d(62～1 994) d。患者临床与移植特点见表1。

二、移植复发后的治疗与疗效

12例移植后复发患者中，2例分子学复发患者给予单药泊那替尼治疗，10例血液学复发患者中1例患者给予单药泊那替尼治疗，3例患者给予泊那替尼联合供者淋巴细胞输注(DLI)，剩余6例患者使用泊那替尼联合化学药物治疗序贯DLI。泊那替尼用量为45 mg，1天1次。泊那替尼治疗后，11例患者获得有效，血液学反应为10例CHR、1例PHR和1例NR；细胞遗传学反应为10例CCyR、1例PCyR和1例无细胞遗传学反应；分子生物学反应为9例CMR、1例MMR和2例无分子生物学反应。获得CHR的时间中位数为36 d(29～96)d，获得CCyR的时间中位数为63 d(32～127)d，获得CMR的时间中位数为89 d(27～152)d。3例血液学合并中枢复发患者也均获得CHR，其中1例CML-T315I急淋变在单倍体移植后出现血液学伴中枢复发患者，头颅磁共振成像(MRI)显示双侧大脑半球肿胀，双侧小脑半球对称性密度减低(图1)，予泊那替尼联合化学药物治疗序贯DLI治疗后30 d示MMR、MRI示正常(图2)。患者临床疗效的资料见表1。

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图1

1例CML-T315I急淋变在单倍体移植后出现血液学伴中枢复发患者，头颅磁共振成像(MRI)显示双侧大脑半球肿胀，双侧小脑半球对称性密度减低

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图1

1例CML-T315I急淋变在单倍体移植后出现血液学伴中枢复发患者，头颅磁共振成像(MRI)显示双侧大脑半球肿胀，双侧小脑半球对称性密度减低

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图2

予泊那替尼联合化学药物治疗序贯DLI治疗后30 d示MMR、MRI示正常

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图2

予泊那替尼联合化学药物治疗序贯DLI治疗后30 d示MMR、MRI示正常

三、停药与复发

9例达到CMR的患者中有5例患者因经济原因停药，停药时间中位数为90 d(31～181)d。4例患者在停药后再次复发，停药到复发的时间中位数为107 d(91～123)d。1例患者至随访时间结束未复发。复发的4例患者再次使用泊那替尼治疗，截至随访时间3例患者获得CHR，达到CHR的时间中位数为32 d(28～39)d，1例无效。患者停药与复发情况见表1。

四、疗效与生存

截至2018年2月28日，12例患者中9例存活，3例死亡，死亡原因包括2例复发，1例治疗无效。泊那替尼治疗后2年总存活率和无复发存活率分别为(75.0±12.5)%和(31.7±14.9)%(图3)，治疗后生存时间中位数为621 d(93～1 470)d。

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图3

12例allo-HSCT后复发的CML-T315I患者接受泊那替尼治疗后2年总体存活率和无复发存活率的生存曲线分析

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图3

12例allo-HSCT后复发的CML-T315I患者接受泊那替尼治疗后2年总体存活率和无复发存活率的生存曲线分析

五、不良反应

12例患者使用泊那替尼出现相关不良反应包括发生水肿9例，出现皮疹6例，出现恶心5例，发生腹泻3例，出现头痛3例，出现中性粒细胞减少症3例，发生肝酶升高1例。

讨　论

TKIs的出现改变了CML的治疗策略，allo-HSCT不再作为CML的一线治疗。但对于TKIs耐药、不能耐受或进展期的患者，allo-HSCT仍为CML最有效的一线治疗方法^[12,13,14]。尽管如此，对于CML-T315I患者，allo-HSCT治疗也不理想，尤其是进展期患者。黄晓军等的团队报道进展期CML-T315I患者allo-HSCT后2年DFS率为0%，而导致治疗失败的主要原因是疾病复发^[4]。CML移植后复发的治疗主要策略是TKI和DLI，在TKIs出现前，DLI是主要策略，但因DLI高移植物抗宿主病反应(GVHD)发生率和致死率而逐渐被TKI替代，尤其是在遗传学复发患者^[15,16]。但CML-T315I因对一、二代TKIs耐药，应用于复发患者通常无效。泊那替尼作为第三代TKIs，在体外试验中展现出对包括T315I突变在内的所有类型BCR-ABL突变体均有抑制作用^[17,18]。有I期临床试验表明泊那替尼对CML-T315I突变的患者有高效的细胞遗传学缓解率，CCyR率为75%^[19]，可作为allo-HSCT外的另一种选择。但这些研究主要聚焦在非移植患者，对于泊那替尼移植后复发TI315I突变患者罕见报道。最近Renzi等报道1例T315I突变的Ph^＋急性淋巴细胞白血病患者在allo-HSCT后早期复发，接受单药泊那替尼治疗进而获得持续的分子生物学缓解^[20]。

本研究中，12例移植后复发CML-T315I患者，10例患者获得CCyR，CCyR率为83.3%，高于文献报道泊那替尼治疗非移植CML-T315I^[19]。同时我们也观察到2例在移植前接受短期泊那替尼治疗无反应的患者，在移植后复发再接受泊那替尼治疗均获得有效，这2例患者在移植后复发前均未观察到GVHD的发生，而在使用泊那替尼后出现了GVHD反应。这些结果提示，泊那替尼可能存在协同allo-HSCT的移植物抗白血病作用(GVL)。我们的观察结果与Renzi报道一致，Renzi等认为泊那替尼治疗的功效不仅与直接抗白血病效应有关，而且与其间接促进GVL有关^[20]。

TKIs在Ph^＋白血病中的应用，不仅改变了Ph^＋白血病的治疗策略，也改变了Ph^＋白血病复发的类型，髓外复发成为Ph^＋白血病十分常见的首发表现，其原因与大部分TKIs不能透过血脑屏障有关^[21,22]。在本研究中，3例血液学合并中枢系统复发患者，在泊那替尼治疗后均获得了中枢系统缓解，这些结果提示泊那替尼能透过血脑屏障。更有趣的是，我们还观察到1例患者在使用泊那替尼治疗(45 mg，1天1次)获得血液学和中枢系统缓解后，泊那替尼用量减半，2个月后再次出现中枢系统复发，泊那替尼用量再次增至45 mg，1天1次时，该患者再次缓解。这也提示泊那替尼透过血脑屏障需要一个有效的治疗浓度。

越来越多的停药试验表明，对于接受TKIs治疗获得分子生物学缓解的CML患者可使部分患者成功停药不复发^[23,24,25]，我们也曾报道移植后复发的非T315I突变的CML患者在接受TKI治疗，获得供体完全嵌合或深度分子生物学缓解的患者可以停药，不需要TKI维持^[16]。本研究中，9例获得CMR患者中5例因经济原因停止泊那替尼治疗，从达到CMR到停止泊那替尼治疗的时间中位数为90 d(31～180)d。其中有4例患者在停药后时间中位数为107 d(91～123)d再次复发。基于该结果，对于移植后CML-T315I复发患者泊那替尼治疗后获得分子生物学缓解后是否需要长期的维持治疗有待于进一步大样本长期临床观察研究。

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贡献者信息

周雅

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

许娜

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

谢双锋

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

孙燕玲

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

范志平

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

宣丽

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

蒋玲

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

许俊

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

金华

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

孙竞

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

刘启发

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

黄芬

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

通信作者

刘启发

510515　广州，南方医科大学南方医院血液科

Email：liuqifa628@163.com

关键词

造血干细胞移植; 慢性髓系白血病; 复发; T315I突变; 泊那替尼;

基金项目

国家自然科学基金（U1401221、81470349）

广东省科技计划重点项目（B020226004）

历史

出版日期：2018-06-20

收稿日期：2018-04-27

Clinical Research

Treatment efficacy of ponatinib as salvage therapy in relapse chronic myeloid leukemia with T315I mutation after allogeneic stem cell transplantation: report of 12 cases

Ya Zhou, Na Xu, Shuangfeng Xie, Yanling Sun, Zhiping Fan, Li Xuan, Ling Jiang, Jun Xu, Hua Jin, Jing Sun, Qifa Liu, Fen Huang

Published 2018-06-20

Cite as Chin J Organ Transplant, 2018, 39(6): 338-343. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1785.2018.06.004

Abstract

Objective

To analyze the efficacy of ponatinib as salvage therapy in relapse chronic myeloid leukemia with T315I mutation (CML-T315I) after allogeneic stem cell transplantation (allo-HSCT).

Methods

Twelve patients with CML-T315I (10 cases of T315I mutation before transplantation and 2 cases of T315I mutation at the time of relapse after transplantation) were included in this retrospective analysis. Ponatinib was used as single agent or combined with chemotherapy and/or donor lymphocyte infusion. The samples obtained for RTQ-PCR were also analyzed for the BCR ABL1 mutation by direct sequencing. Scanning of the ABL KD (amino acids 219-506) for the presence of mutations was sequenced by Sanger.

Results

In 12 patients with relapse after transplantation, 2 patients with molecular relapse were treated with only single-agent ponatinib, and among 10 patients with hematologic relapse, 1 patient was treated with single-agent ponatinib and 3 patients were given ponatinib combined with donor lymphocyte infusion (DLI), the remaining 6 patients were treated with ponatinib combined with chemotherapy and DLI. After the treatment with ponatinib, 11 patients had a good response, 10 patients obtained complete hematologic remission (CHR), 1 patient obtained partial hematologic remission (PHR) and 1 patient had no response (NR). For cytogenetic response, 10 patients obtained complete cytogenetic response (CCyR), 1 patient obtained partial cytogenetic response (PCyR) and one patient had no cytogenetic response. For the molecular biological response, 9 patients obtained complete molecular response (CMR), 1 patient obtained majore molecular response (MMR) and 2 patients had no molecular biological response. The median time to obtain CHR was 36 days (29-96 days), the median time to obtain CCyR was 63 days (32-127 days), and the median time to obtain CMR was 89 days (27-152 days). The median follow-up time after treatment with ponatinib was 598 (range, 93-1470) days, 9 patients survived and 3 died. Causes of deaths included leukemia relapse (n=2)and ineffective treatment (n=1). The 2-year overall and disease-free survival rate after relapse in 12 patients was 75.0%±12.5% and 31.7%±14.9%, respectively.

Conclusion

This small sample data suggested that ponatinib as salvage therapy had a good response to the relapse CML-T315I after allo-HSCT.

Key words:

Hematopoietic stem cell transplantation; Chronic myeloid leukemia; Relapse; T315I mutation; Ponatinib

Contributor Information

Ya Zhou

Department of Hematology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China

Na Xu

Shuangfeng Xie

Yanling Sun

Zhiping Fan

Li Xuan

Ling Jiang

Jun Xu

Hua Jin

Jing Sun

Qifa Liu

Fen Huang

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