探讨合并复杂先天性心脏病(CHD)的终末期肝病儿童的肝移植手术治疗策略。
回顾性分析2例合并复杂CHD的胆道闭锁儿童肝移植的临床资料，并结合现有相关文献资料，讨论合并复杂CHD的终末期肝病儿童的不同手术方案对预后的影响。
例1为7个月龄男性患儿，胆道闭锁合并无顶冠状静脉窦、永存左上腔静脉、卵圆孔未闭、周围肺动脉狭窄。该患儿未行先天性心脏病矫正术，先行原位肝移植术，肝移植手术耗时6 h 35 min，术后发生心功能不全、低氧血症，继发肺炎于术后12 d死亡。例2为7个月龄男性患儿，胆道闭锁合并室间隔缺损、卵圆孔未闭、动脉导管未闭及肺动脉瓣狭窄。手术方案采用先行先天性心脏病矫正术后行原位肝移植的序贯式联合手术，总手术耗时16 h 15 min，术后60 h拔除气管插管，术后6 d转出重症监护室，心肺功能稳定。该患儿术后早期出现肝动脉闭塞，继发缺血性胆道并发症，于术后40 d行二次肝移植，手术顺利，术后移植肝功能恢复良好。
合并复杂CHD的终末期肝病儿童的肝移植围手术期风险高，应根据心脏病及肝病的严重程度制定个体化的手术治疗方案。
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胆道闭锁是我国儿童肝移植最主要的适应证。文献报道，胆道闭锁患儿先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)发生率达到15%～20%[1,2]，远高于一般人群的0.8%～2.4%[3,4]。有研究认为，合并轻、中度CHD并不影响胆道闭锁儿童肝移植的手术过程及预后[5,6]。Alagille综合征是儿童肝移植另一个常见的适应证，该病多数合并有轻、中度的周围肺动脉狭窄[7,8]，目前已有的病例报道表明，多数Alagille综合征患儿在不进行心脏矫正手术的条件下能耐受肝移植手术[5,9,10]。但是，目前对于合并复杂CHD的儿童，接受肝移植的报道多为个案，缺乏大样本的研究，其临床处理及预后尚不明确。本文详细回顾我院2例合并复杂CHD的胆道闭锁儿童肝移植的临床经过，并对相关文献报道进行总结。
例1 男性，因"胆道闭锁"入我院行肝移植术前评估，并接受原位肝移植，手术时年龄7个月，体重7 kg。既往于外院行开腹探查术，术中证实为"胆道闭锁"，未行葛西手术。肝移植术前各项化验指标显示：(1)血常规：白细胞计数19.17×109/L，血红蛋白91 g/L，血小板计数583×109/L；(2)凝血功能：国际标准化比值(INR)1.19，血浆凝血酶原时间(PT)13.5 s，纤维蛋白原2.56 g/L；(3)血生化：胆红素总量468.96 μmol/L，直接胆红素290.77 μmol/L，白蛋白49.8 g/L，肌酐25.3 μmol/L。儿童终末期肝病模型(PELD)评分为13。腹部CT检查显示：肝硬化，脾大，腹水。超声心动图显示：无顶冠状静脉窦(6.2 mm)，永存左上腔静脉(4 mm)，卵圆孔未闭(2.4 mm)，周围肺动脉狭窄(左支宽2.4 mm，流速294 cm/s，右支宽2.6 mm，流速255 cm/s)。诊断：胆道闭锁，胆汁淤积性肝硬化，肝功能失代偿期；复杂先天性心脏病。
例2 男性，因"胆道闭锁"入我院行肝移植术前评估，手术时年龄7个月，体重5.6 kg。既往于外院行腹腔镜探查术，术中证实为"胆道闭锁"，未行葛西手术。肝移植术前各项化验指标：(1)血常规：白细胞计数15.69×109/L，血红蛋白101.00 g/L，血小板计数268.00×109/L；(2)凝血功能：INR1.24，PT14.00 s，纤维蛋白原1.79 g/L；(3)血生化：胆红素总量267.37 μmol/L，直接胆红素212.94 μmol/L，白蛋白28.4 g/L，肌酐11.0 μmol/L。PELD评分为21。腹部CT检查显示：腹腔器官转位，胃位于右侧，肝脾转位，腹主动脉位置正常；肝硬化、腹水、食管胃底静脉曲张；环形胰腺。超声心动图(图1)显示：室间隔缺损(8 mm)，主动脉骑跨于室间隔，骑跨率约30%；肺动脉瓣狭窄，瓣环径约10 mm，主肺动脉扩张，远端宽约18 mm；右心室壁增厚(4 mm)。诊断：胆道闭锁，胆汁淤积性肝硬化，肝功能失代偿期；复杂先天性心脏病；腹腔器官转位。
例1于2016年4月接受肝移植，术式采用背驼式(表1)。供肝为儿童心脏死亡器官捐献供者全肝，重量270 g。流出道重建采用供肝肝上下腔静脉与受者腔静脉吻合，受者肝下下腔静脉缝合关闭；门静脉重建采用供、受者门静脉主干端端吻合，阻断时间50 min；肝动脉重建采用供者腹主动脉袢与受者肝左动脉端端吻合，肝动脉开放距离门静脉开放时间30 min；胆道重建采用胆肠吻合。手术耗时6 h 35 min，术中中心静脉压(CVP)波动于3～9 mmHg(1 mmHg＝0.133 kpa)，术中出血200 ml，术中输注浓缩红细胞2 U，新鲜冰冻血浆400 ml。术后转入重症监护室(ICU)，CVP 8 mmHg，呼吸机辅助呼吸。例1在清醒拔除气管插管后出现急性呼吸功能不全、急性心功能不全，再次气管插管呼吸机辅助呼吸，躁动后出现紫绀，床旁超声心动图提示房水平右向左分流。例1在深度镇静下持续呼吸机辅助呼吸，间断唤醒即出现紫绀。治疗期间继发肺炎，肺不张，于术后12 d因心功能衰竭、呼吸功能衰竭死亡。
2例合并复杂先天性心脏病儿童的肝移植手术资料
2例合并复杂先天性心脏病儿童的肝移植手术资料
| 资料 | 例1 | 例2 |
|---|---|---|
| 手术方式 | 肝移植 | 心脏手术联合肝移植 |
| 供肝重量(g)/GRWR | 270/(3.86%) | 130/(2.32%) |
| 热/冷缺血时间(min) | 2/420 | 2/117 |
| 肝移植术式 | 背驼式原位肝移植 | 背驼式原位肝移植 |
| 手术耗时(min) | 395 | 510 |
| 无肝期时间(min) | 50 | 35 |
| 术中出血量(ml) | 200 | 800 |
| 有创机械通气(d) | 12 | 2.5 |
| 术后心功能 | 恶化，心功能衰竭 | 恢复，并维持稳定 |
| 术后肺部并发症 | 肺炎、呼吸功能衰竭 | 右肺上叶间后段肺不张 |
| 移植肝功能 | 早期呈恢复趋势 | 肝动脉闭塞，胆道并发症 |
| 移植肝存活 | 否 | 否 |
| 受者存活 | 否 | 是 |
注：例2的肝移植相关内容均为首次肝移植；GRWR为移植肝重量与受者体重比
例2于2017年2月行先天性心脏病矫正术＋背驼式原位肝移植术(表1)。例2在全身麻醉后建立体外循环，先开胸探查发现：膜周部室间隔缺损(8×10 mm)，卵圆孔未闭(5 mm)，动脉导管未闭(6 mm)，以及肺动脉瓣狭窄。术中行室间隔缺损修补术、肺动脉瓣交界切开术、动脉导管闭合术、卵圆孔封闭术。手术顺利，体外循环时间2 h 35 min。心脏手术结束后，手术室监测患儿心功能约2.5 h，监测期间CVP为8～10 mmHg，心排量指数3.4～3.8 L·min－1·m－2。经院内专家讨论后确定患儿心功能稳定，且肝功能已处于严重失代偿期，决定同期行肝移植术。供肝为儿童心脏死亡器官捐献供者全肝，供肝重量130 g。受者肝静脉存在变异，肝静脉不经下腔静脉直接汇入右心房，术中流出道重建过程未阻断下腔静脉；门静脉重建采用供、受者门静脉主干端端吻合，阻断时间35 min；肝动脉重建采用端端吻合，肝动脉开放距离门静脉开放时间20 min；胆道重建采用胆肠吻合。手术耗时8.5 h。术中受者CVP波动于8～15 mmHg，持续静脉输注多巴酚丁胺5～15 μg·kg－1·min－1。心排量指数2.0～2.8 L·min－1·m－2。联合手术的总手术耗时16 h 15 min，术中出血量800 ml，输注浓缩红细胞8 U，新鲜冰冻血浆400 ml。术后转入ICU，CVP为8 mmHg，持续静脉泵入多巴酚丁胺5～8 μg·kg－1·min－1，限制输液量及输液速度。受者术后CVP逐渐下降，术后60 h拔除气管插管，72 h停用血管活性药物，监测心、肺功能稳定，于术后6 d转出ICU回病房继续治疗。
例2术后早期发生肝动脉闭塞，临床考虑与肝动脉纤细及供肝体积偏小等多因素有关，再次手术重建肝动脉困难，给予抗凝等内科治疗无效，并继发缺血性胆道并发症，于术后40 d行二次肝移植手术。二次肝移植术前相关检查显示：(1)移植肝超声检查：肝左叶实质回声欠均，肝内及肝门处动脉侧枝形成；(2)超声心动图：先天性心脏病术后动脉导管未闭(小型)，肺动脉流速偏高，双房增大，三尖瓣中度反流，少量心包积液；(3)血常规：白细胞计数16.73×109/L，血红蛋白81.00 g/L，血小板计数194.00×109/L；(4)血生化：胆红素总量160.23 μmol/L，直接胆红素126.44 μmol/L，白蛋白43.0 g/L，肌酐10.0 μmol/L。例2二次肝移植手术时体重5.1 kg，供肝为儿童心脏死亡器官捐献供者全肝，供肝重量200 g，术式为背驼式，手术耗时9 h 20 min，术中未输红细胞，新肝期CVP波动于2～5 mmHg。术后32 h拔除气管插管，术后3 d转出ICU。随访心肺功能稳定，移植肝功能正常。
事实上，已有一些研究报道认为，合并有轻、中度CHD并不显著增加儿童肝移植的围手术期风险[5,6]。对于合并复杂CHD并伴有血流动力学异常，特别是右心功能衰竭的患儿则一向被认为是儿童肝移植的禁忌证。但是，随着外科技术的发展及围手术期管理水平的提高，一些合并复杂CHD的儿童肝移植手术也在一些成熟的移植中心不断尝试，并取得了成功。本文报道的2例患儿原发病均为胆道闭锁，且因各种原因在进行肝移植手术评估前均未行葛西手术，入我院评估时肝功能已进入严重失代偿期，肝移植手术是该2例患儿唯一可能有效的治疗方式。尽管合并有复杂CHD，但患儿术前在未吸氧状态下血氧饱和度在正常范围，无紫绀且既往无晕厥史，遂决定行肝移植。
本组2例中，例1肝移植手术过程顺利，术中无严重低血压、低氧血症，无明显肾功能及中枢神经系统损害表现。但该例患儿术后早期继发肺炎，缺氧诱发肺动脉高压、右心功能衰竭，继而导致房水平的右向左分流，最终因心、肺功能衰竭而死亡。我们认为，儿童肝移植围手术期的死亡原因中，肺炎仍然是最主要的原因之一，对于合并复杂CHD患儿，围手术期肺炎更易诱发心功能不全。该例患儿由于心脏内部的解剖结构异常，右心超负荷继发房水平的右向左分流，病情进入不可逆阶段。因此，对于合并复杂CHD的终末期肝病儿童，除了对心脏功能进行精确的术前评估外，对于可能的肺部感染也应仔细排查，并制定在围手术期详细的呼吸系统管理计划。
例2先在体外循环下行心脏手术，并序贯行肝移植术。心脏手术过程顺利，术后心功能相对稳定，无严重右心超负荷及低心排表现。肝移植术中，一度出现短暂右心超负荷，一定程度上影响了移植肝静脉回流，但通过对心脏前后负荷的精细调整，患儿度过了相对平稳的围手术期。该例患儿在心脏手术后72 h停用了血管活性药物，术后6 d转出ICU，心肺功能稳定。因此，我们认为，对于心脏和肝移植的联合手术，术后心功能的精确评估及管理对后续的肝移植手术意义重大，尤其是输液管理、血管活性药物应用、内环境维持等方面；同时对肝移植术者的要求会更高，控制出血、缩短下腔静脉阻断时间可以减少对心脏功能的负面影响。该例患儿的肝静脉不经下腔静脉直接汇入右心房，肝移植术中流出道重建无需阻断下腔静脉，对心脏功能影响小。该例患儿首次肝移植术后发生肝动脉闭塞，继而出现胆道并发症，但该例患儿术后早期血流动力学无显著异常，移植肝流出道通畅，我们认为，发生肝动脉闭塞的原因主要与供肝体积小以及肝动脉纤细有关。
文献显示，对于无显著血流动力学异常的轻中度CHD患儿，如在患儿生命早期就发生了严重的肝功能失代偿，多数中心认为先行肝移植手术是安全的。Concejero等[6]报道，儿童肝移植受者中18%(23/124)的合并有CHD，对病例资料完整的14例合并房间隔缺损的患儿进行了详细分析发现，14例肝移植时的平均年龄14.2个月(8～28个月)，PELD评分14.7(3～15)，轻度房间隔缺损(<4 mm)11例，中度房间隔缺损(5～9 mm)2例，重度房间隔缺(≥10 mm)1例，其中1例合并室间隔缺损，1例合并卵圆孔未闭，1例合并肺动脉狭窄，其中仅有1例术前有右心超负荷表现，余13例血流动力学未见显著异常。有6例在等待肝移植期间房间隔缺损自然关闭，4例在肝移植术后房间隔缺损自然关闭。肝移植手术过程平稳，围手术期无心脏及其他系统并发症。另一项研究中，Manzoni等[5]回顾性分析了196例儿童肝移植的病例资料，结果发现，18%(46/196)的受者术前合并有CHD，与不合并CHD的受者相比，两组在术中及术后早期的循环、呼吸、肾功能等方面均无显著性差异，移植肝存活率及手术并发症发生率也无显著性差异。
对于合并复杂CHD的儿童，也有一些成功的肝移植病例报道。Kimura等[11]报道了1例胆道闭锁合并室间隔缺损、肺动脉狭窄的儿童亲属活体肝移植病例。该患儿在出生后接受了葛西手术及大动脉转位矫正术，术后约2年因反复返流性胆管炎、胆汁淤积性肝硬化进行肝移植术前评估。心导管检查提示，心脏功能基本正常，但存在严重室间隔缺损(13 mm)，轻度三尖瓣返流，中度肺动脉狭窄。肝移植术中，在部分阻断、开放下腔静脉过程中心功能正常变化范围；在胆肠吻合过程中发现空气栓塞，经处理后未遗留任何神经系统并发症，术后移植肝功能恢复正常。Harris等[9]报道了1例合并Allagille综合征的患儿，因进行性胆汁淤积行肝移植术前评估，患儿合并房间隔缺损(10 mm)、动脉导管未闭(2.5 mm)及严重肺动脉狭窄。在介入下行房间隔缺损及动脉导管封堵治疗后接受原位肝移植术，手术顺利。术后1个月余因反复胸腹水行介入检查，显示肺动脉高压、右心室超负荷，遂在介入下予左右肺动脉球囊扩张并支架植入术。术后患儿胸腹水消退，介入术后第6天拔除气管插管，心肺功能稳定，移植肝功能良好。
另一方面，终末期肝病儿童的CHD矫正手术也有一些成功的案例报道。Odim等[12]报道了5例终末期肝病儿童在肝移植等待期间进行体外循环下的开胸手术，手术时患儿平均年龄8.6个月，平均PELD评分17.3。除1例患儿在留置中心静脉导管过程中心跳骤停死亡外，余4例手术过程顺利，并在心脏手术后的不同时间(1～10个月)成功接受了原位肝移植术。Bacha等[13]也报道4例合并CHD的终末期肝病儿童的手术病例(2例胆道闭锁，2例Alagille综合征)，1例术后2天死亡，余3例术后顺利出院，其中1例在等待肝移植期间死亡，1例术后1年顺利进行肝移植术，另1例Alagille综合征患儿病情稳定。Garbanzo等[10]报道了5例合并CHD的儿童肝移植病例，其中2例先行心脏手术再行肝移植术，2例同期行心脏手术和肝移植术，另1例动脉导管未闭患儿在肝移植术后1年行介入下动脉导管封堵术。先行心脏手术的2例患儿均因开胸手术后出现急性肝功能衰竭而行紧急肝移植术。5例患儿均预后良好。另外，还有一些中心尝试了多器官联合移植治疗，如心肝联合移植[14,15,16]。
尽管对于合并复杂CHD的终末期肝病患儿的综合治疗已有了一些成功的个案，但是由于血流动力学个体差异大，疾病的严重程度各不相同，目前尚无推荐的统一治疗方案。原则上，治疗方案的确定取决于对患儿心功能及肝功能的综合评估。尽管近年来儿童心脏外科技术也在快速发展，但心脏手术创伤大，术后早期心功能状态可能会加重原发肝病的快速进展。因此，对于先行心脏手术的患儿可能会面临紧急的肝移植手术，并增加肝移植手术风险。而对于未行心脏手术的患儿，在肝移植术前评估时必须对手术可能诱发右心超负荷及低心排量有充分估计，严重的右心室回流障碍会导致移植肝淤血，而低心排量则会导致移植肝缺血。一般地，由于儿童较成人更多的血液通过上腔静脉回流，儿童肝移植术中的下腔静脉阻断对心功能的负面影响会小于成人，但对于合并复杂CHD的患儿，仍应注意肝移植手术的任何细节，包括减少出血、缩短下腔静脉阻断时间等，这些因素可能对于术后心肺功能的稳定至关重要。
