比较应用小剂量兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(rATG)与巴利昔单抗两种不同免疫诱导方案对ABO血型不相容亲属活体肾移植(ABOi-KT)受者临床结局的影响。
回顾性分析2017年3月至2019年3月40例ABOi-KT，其中使用巴利昔单抗诱导17例，rATG诱导(25 mg/d，连用3 d)23例，术后中位随访时间282 d，观察比较两组受者术后1周、1个月的移植肾功能，随访期内移植肾存活率和并发症发生率等。
两组受者在年龄、性别构成、透析方式、透析时间、受者血型、HLA错配数、基础血型抗体滴度、利妥昔单抗使用剂量、供者血型、供者年龄等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，但巴利昔单抗组接受的双滤过法血浆置换(DFPP)次数较多(P<0.05)。巴利昔单抗组和rATG组受者间术后1周及1个月的血清肌酐和eGFR的差异均无统计学意义(P>0.05)；随访期内移植肾存活率分别为94.1%(1/23)和95.7%(1/17)，差异无统计学意义(P>0.05)；随访期内急性排斥反应、微小病毒B19感染、尿路感染、移植肾周血肿等并发症发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。
ABO血型不相容亲属活体肾移植中使用rATG与巴利昔单抗的疗效相当，且rATG并不增加术后感染的发生。
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目前，肾移植已成为治疗终末期肾病最有效的方式。但供肾来源短缺成为限制肾移植发展的主要因素之一。自1955年Humn等[1]首次报道1例ABO血型不相容肾移植(ABO-incompatible kidney transplantation，ABOi-KT)以来，ABOi-KT在国外得到了长足的发展，其长期存活率能够媲美ABO血型相容肾移植(ABO-compatible kidney transplantation, ABOc-KT)，成为增加供肾来源的重要方式之一[2,3]。我国于2006年开展第1例ABOi-KT[4]，相对于国外开展时间较晚、开展例次较少，而对于ABOi-KT受者采用何种免疫诱导方法，在国内更是鲜有报道。因此，本研究中，我们开展了回顾性研究，比较了应用小剂量兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(rATG)和巴利昔单抗(Basiliximab)对ABOi-KT受者的疗效和安全性，旨在为对该类受者个体化应用免疫诱导治疗提供依据。
本研究纳入了自2017年3月至2019年3月，在浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心进行ABOi-KT的40例受者，供受者均为父母子女或夫妻关系。根据免疫诱导情况分为两组，其中巴利昔单抗组17例，rATG组23例，回顾性收集了手术前后的临床数据。所有供受者的交叉配型(Cross-match)均为阴性，且所有受者均为首次接受肾移植手术，既往无其他器官移植病史，术前群体反应性抗体均为阴性。所有供、受者及家属对治疗方案均完全知情同意，在充分了解治疗方案的前提下签署知情同意书；治疗方案得到医院伦理委员会和浙江省卫生健康委员会审批同意。
受者在术前1周开始口服三联免疫抑制剂，具体方案为：他克莫司(2 mg/d)＋吗替麦考酚酯(MMF，1000 mg/d)＋泼尼松(10 mg/d)。术前1周根据受者初始血型抗体(IgG和IgM)效价水平使用利妥昔单抗1～2剂(100～400 mg)抑制新的抗体产生，并通过双滤过法血浆置换(DFPP)清除受者体内已经存在的血型抗体，保证肾移植前1天血型抗体(IgG和IgM)效价水平均≤1∶16。
(1)rATG组：在术中及术后静脉滴注rATG 25 mg/d，连用3 d；(2)巴利昔单抗组：在术中和术后第4天分别静脉滴注巴利昔单抗20 mg。
手术当天和术后1、2天给予10 mg·kg-1·d-1甲泼尼龙静脉滴注，术后第3天给予5 mg·kg-1·d-1甲泼尼龙静脉滴注，第4、5天给予40 mg/d甲泼尼龙，第6天起改为泼尼松20 mg口服，并逐渐减量至5～10 mg/d维持；手术当天MMF加量至2.0 g/d，维持剂量为1.0 g/d；手术当天他克莫司加量至0.1 mg·kg-1·d-1，并根据血药浓度调整剂量。
记录和分析两组受者年龄、性别构成、透析方式、透析时间、受者血型、HLA错配数、基础血型抗体滴度、利妥昔单抗使用剂量、供者年龄、供者血型等一般情况。分析两组受者术后移植肾功能、移植物存活率以及术后并发症发生情况。急性排斥反应的诊断主要依据受者临床表现、移植肾超声检查和穿刺活检病理检查等诊断；急性排斥反应的分类根据Banff 2017标准。
应用SPSS(22.0版)统计软件进行数据处理。服从正态分布的计量资料用均数±标准差(Mean±SD)表示，组间比较采用独立样本t检验；呈偏态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)[M(QR)]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用M(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P<0.05认为差异有统计学意义。
两组受者术后中位随访时间282 d(30～750 d)。两组在受者年龄、性别构成、透析方式、透析时间、受者ABO血型、HLA错配数、基础血型抗体滴度、利妥昔单抗使用剂量、供者年龄、供者ABO血型等方面的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；巴利昔单抗组DFPP次数多于rATG组，中位数分别为3次和2次，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。
两组受者一般情况的比较
两组受者一般情况的比较
| 组别 | 例数 | 年龄(岁) | 性别(男/女) | 透析方式(血透/腹透) | 透析时间(月) | 受者血型(A/B/O) | HLA错配数 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 巴利昔单抗组 | 17 | 27(11) | 10/7 | 7/10 | 12(14) | 4/8/5 | 3(1) |
| rATG组 | 23 | 30(12) | 18/5 | 11/12 | 10(10) | 7/9/7 | 3(2) |
| t/Z/χ2值 | -1.467 | 1.759 | 0.175 | -0.439 | 0.317 | -0.236 | |
| P值 | 0.142 | 0.185 | 0.676 | 0.661 | 0.853 | 0.813 |
| 组别 | 血型抗体滴度 | DFPP次数 | 利妥昔单抗剂量(mg) | 供者年龄(岁) | 供者血型(A/B/AB) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| IgG | IGM | |||||
| 巴利昔单抗组 | 1：8(1：58) | 1：64(1：96) | 3(0) | 200(200) | 52.2±6.8 | 3/5/9 |
| rATG组 | 1：16(1：28) | 1：64(1：112) | 2(1) | 200(0) | 52.1±7.2 | 10/7/6 |
| t/Z/χ2值 | -0.390 | -0.396 | -2.600 | -0.825 | 0.040 | 3.890 |
| P值 | 0.697 | 0.692 | <0.01 | 0.409 | 0.968 | 0.143 |
术后1周，40例ABOi-KT受者血清肌酐和估算肾小球滤过率(eGFR)分别为(119.7±41.1) μmol/L及(70.9±22.9) mL·min-1·1.73-2；术后1个月，该数值分别为(122.5±32.6) μmol/L和(65.7±16.6) mL·min-1·1.73-2。巴利昔单抗组和rATG组术后1周血清肌酐和eGFR的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组术后1个月的血清肌酐和eGFR的比较，巴利昔单抗组的肾功能有优于rATG的趋势，但两组之间没有统计学差异(P＝0.072，P＝0.050，表2)。随访期内，共出现移植肾功能丧失2例，总的移植肾存活率为95.0%，巴利昔单抗组和rATG组各有1例出现移植肾功能丧失，两组间移植肾存活率的比较，差异无统计学意义(P>0.05，表2)。
两组受者术后移植物功能的比较(Mean±SD)
两组受者术后移植物功能的比较(Mean±SD)
| 组别 | 例数 | 血肌酐(μmol/L) | eGFR(ml·min-1·1.73-2) | 移植物存活率(%) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 术后1周 | 术后1个月 | 术后1周 | 术后1个月 | |||
| 巴利昔单抗组 | 17 | 115.9±48.7 | 111.4±29.7 | 75.1±26.7 | 71.9±16.7 | 94.1 |
| rATG组 | 23 | 122.5±35.4 | 130.6±32.9 | 67.8±19.7 | 61.1±15.2 | 95.7 |
| t/χ2值 | -0.492 | -1.857 | 0.991 | 2.043 | 0.048 | |
| P值 | 0.625 | 0.072 | 0.328 | 0.050 | 1.000 | |
随访期内，所有受者术后移植肾排斥反应、微小病毒B19感染、尿路感染、移植肾周血肿的总体发生率分别为25.0%、20.0%、7.5%和2.5%。两组受者间上述并发症发生率的比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表3)。
两组受者术后并发症发生率的比较
两组受者术后并发症发生率的比较
| 组别 | 例数 | 急性排斥反应发生率(%) | 微小病毒B19感染发生率(%) | 尿路感染发生率(%) | 移植肾周血肿发生率(%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 巴利昔单抗组 | 17 | 29.4(5/17) | 17.6(3/17) | 0 | 5.9(10/17) |
| rATG组 | 23 | 21.7(5/23) | 21.7(5/23) | 13.0(3/23) | 0 |
| t/Z/χ2值 | 0.034 | 0.102 | 2.397 | 1.388 | |
| P值 | 0.580 | 1.000 | 0.347 | 0.425 |
随访期内，共有10例受者发生急性排斥反应，发生率为25.0%(10/40)。巴利昔单抗组和rATG组各有5例受者术后发生急性排斥反应，发生率分别为29.4%(5/17)和21.7%(5/23)，两组比较，差异无统计学意义(t＝0.034，P＝0.580，表4)。
两组受者急性排斥反应发生情况
两组受者急性排斥反应发生情况
| 组别 | 排斥反应发生时间 | 排斥反应分类 | 治疗方案 | 治疗结局 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 巴利昔单抗组 | |||||
| 受者1 | 术后5个月 | IB | 甲泼尼龙冲击＋rATG | 部分逆转 | |
| 受者2 | 术后4个月 | IA | 甲泼尼龙冲击＋rATG | 部分逆转 | |
| 受者3 | 术后4 d | IIA | rATG | 逆转 | |
| 受者4 | 术后3 d | 临床诊断TCMR | rATG | 逆转 | |
| 受者5 | 术后4 d | 临床诊断TCMR | rATG | 逆转 | |
| rATG组 | |||||
| 受者6 | 术后5 d | ABMR | 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗＋DFPP | 逆转 | |
| 受者7 | 术后1个月 | IIA | 甲泼尼龙冲击 | 逆转 | |
| 受者8 | 术后12 d | ABMR | 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗＋DFPP | 逆转 | |
| 受者9 | 术后13 d | 临床诊断ABMR | 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗＋DFPP | 未逆转 | |
| 受者10 | 术后12 d | ABMR | 甲泼尼龙冲击＋利妥昔单抗＋DFPP | 逆转 | |
注：TCMR为T淋巴细胞介导的排斥反应，ABMR为抗体介导的排斥反应；治疗结局根据治疗后肾功能水平与发生排斥反应前基础肾功能比较，如完全恢复则为逆转，移植肾功能丧失为未逆转，否则为部分逆转
自从Tyden等[5]首次介绍了摒弃脾切除，而在术前使用利妥昔单抗的方法清除血型抗体以来，ABOi-KT得到了快速的发展。日本是目前世界上ABOi-KT开展最多的国家之一，目前全国每年约30%的活体肾移植是ABOi-KT，其术后1、3、5、9年移植肾存活率分别达到了96%、93%、91%和83%，这与ABOc-KT的效果相当[6,7]。国外一项研究中，在利妥昔单抗的基础上ABOi-KT最常用的诱导治疗是巴利昔单抗[3]。巴利昔单抗是一种IL-2受体拮抗剂(IL2RA)，能与IL-2受体靶向结合，从而抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖活化。而rATG作为一种多克隆抗体，能与T淋巴细胞表面的多种抗原结合，从而更广泛和全面地清除T淋巴细胞。在改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的指南中，建议将IL2RA作为肾移植受者的一线诱导治疗，推荐高免疫风险的受者选择性使用淋巴细胞清除性抗体[8]，我国的指南则推荐将IL2RA或ATG用于高免疫风险的ABOi-KT受者[9]。但是比较不同诱导方式，尤其是直接比较巴利昔单抗和rATG对ABOi-KT的预后研究鲜有报道。因此，本中心开展了该项研究。
美国的一项研究显示，采用rATG诱导的73例ABOi-KT受者，其术后5年移植物存活率为79.5%，低于ABOc-KT受者的86.7%，而术后1和5年的eGFR分别为52.8和51.3 ml/min，与ABOc-KT相似[10]。另一项纳入18例ABOi-KT的研究显示，rATG诱导的ABOi-KT相较于ABOc-KT，有着较好术后3和5年GFR和相似的移植物存活率[11]。对于巴利昔单抗诱导的ABOi-KT和ABOc-KT的长期存活率孰优孰劣，不同的研究也得出不同的结论[12,13,14]。而众多直接比较rATG和巴利昔单抗诱导的ABOc-KT长期存活率的研究发现，巴利昔单抗的效果优于或不劣于rATG[15,16]。本研究中我们发现，分别采用rATG和巴利昔单抗诱导的两组ABOi-KT受者，随访期内都有着不错的短期存活率，二者间差异无统计学意义；对于长期存活率的影响，我们将继续随访观察。
Brennan等[17]在对278例高免疫风险肾移植受体的前瞻性研究中发现，rATG较巴利昔单抗能显著减少活检证实的排斥反应(BPAR)发生；Hellemans等[18]的前瞻性研究也证实，rATG相较于另一种IL-2受体拮抗剂达利珠单抗，能够减少高免疫风险肾移植受者术后BPAR发生率。我中心在开展ABOi-KT的前期，由于发现采用巴利昔单抗诱导的ABOi-KT受者术后急性排斥反应发生率较高，所以之后改为采用rATG诱导。然而，在这项研究中，并未发现rATG能够减少急性排斥反应的发生。我们认为，一是可能由于我们的ABOi-KT均为免疫低危受者(术前Cross-Match及PRA均为阴性)，rATG的优势并未显现；二是因为样本量小、随访时间尚短。我们期待将来扩大样本量，结合程序性活检观察rATG和巴利昔单抗对ABOi-KT受者术后排斥反应的影响。
本研究中，有2例受者出现了移植肾功能丧失。1例为巴利昔单抗组受者在术后1个月出现重度贫血伴肾功能恶化，结合微小病毒B19血清学检测、移植肾组织活检及免疫组化结果，考虑为微小病毒B19感染继发血栓性微血管病所致。微小病毒B19是肾移植术后最常见的病毒感染之一，在中国肾移植受者中的发病率约为18.75%[19]。在本组40例ABOi-KT受者中，微小病毒B19感染的发生率为25.0%，其中巴利昔单抗组3例和rATG组5例。rATG并未增加病毒感染及尿路感染的风险。而在既往的某些研究中发现，rATG增加了肾移植术后各种感染的风险[20,21]。究其原因，可能在于我们使用的rATG剂量较小，且在术后口服更昔洛韦和磺胺甲恶唑普遍预防有关。另1例为rATG组受者，该受者在术后2周之内出现血型抗体反弹，血肌酐进行性升高，临床考虑为ABMR，经治疗后在术后26 d出现移植物功能丧失。
本项研究表明，在ABO血型不相容肾移植中使用小剂量rATG或巴利昔单抗的疗效相当，二者术后移植肾排斥反应发生率和移植肾功能均无明显差异，且rATG并未增加术后感染的发生。由于本研究纳入病例数偏少，观察时间偏短，对于疗效的确切结论和长期存活仍需要扩大样本并延长观察时间。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
