探讨人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者接受亲属活体供肾移植的临床诊治特点及其预后。
回顾性分析1例接受亲属活体供肾移植的HIV阳性患者的临床资料，并复习相关文献。受者1年前因慢性肾功能不全行血液透析治疗，同时HIV筛查阳性并确诊感染后，接受正规高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)，治疗3个月后HIV RNA转阴。受者术前CD4＋ T淋巴细胞计数为331个/μl，无机会性感染等并发症，群体反应性抗体(PRA)阴性。供者为受者母亲。受者术前使用巴利昔单抗及糖皮质激素行免疫诱导治疗，术后联合应用他克莫司、吗替麦考酚酯及糖皮质激素抗排斥反应治疗。
移植手术顺利完成。术后第4天受者的血肌酐水平恢复正常。因他克莫司与抗逆转录病毒治疗方案中依非韦伦存在相互作用，受者血他克莫司浓度过低，给予提高他克莫司服用剂量直至0.2 mg·kg-1·d-1，并同时继续进行抗逆转录病毒治疗。随访1年，受者移植肾功能稳定，未出现移植物功能恢复延迟，未发生排斥反应和感染等并发症，复查未见HIV病毒复制。
若HIV病毒得到控制，HIV阳性患者接受肾移植手术是可行、有效的，术后应注意免疫抑制剂与抗病毒药物间的相互作用。
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肾移植是目前治疗终末期肾病的最佳方法。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或艾滋病曾是肾移植的绝对禁忌证，但近年研究证实，HIV阳性患者接受肾移植是安全、有效的，特别是对于接受正规高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)的患者[1]。这使HIV阳性终末期肾病患者也能选择肾移植手术以改善其生存质量。本文中，我们回顾性分析了我院1例接受亲属活体供肾移植的HIV阳性患者的临床资料，并结合相关文献，探讨HIV阳性患者接受亲属活体供肾移植的临床诊治特点及其预后。
男性，28岁，主因"体检发现血肌酐进行性升高1年，规律血液透析4个月余"入院。患者1年前因慢性肾功能不全于当地医院拟行血液透析治疗，HIV筛查结果阳性，遂前往当地疾控中心诊治，HIV感染确诊后接受HAART，3个月后复查HIV RNA转阴。HAART治疗方案包括阿巴卡韦600 mg/d，依非韦伦600 mg/d及拉米夫定300 mg/d。患者术前CD4＋ T淋巴细胞计数为331个/μl。患者术前无机会性感染等并发症，群体反应性抗体(PRA)阴性。
女性，45岁，为受者的母亲，捐肾前肾小球滤过率(GFR)为119 ml·min-1·1.73m-2，既往体健，无高血压、糖尿病等慢性疾病史。各相关指标和评估结果均符合捐献条件。本病例经我院伦理委员会审批通过。供、受者均知情及同意。
采用腹腔镜下供肾切取术获取供者左侧肾脏。供肾动、静脉分别与受者的髂外动、静脉行端侧吻合，输尿管与膀胱2点式吻合，隧道包埋。肾移植过程顺利，术后未出现相关外科并发症。
术前使用巴利昔单抗诱导，术后维持治疗采用他克莫司＋吗替麦考酚酯(MMF)＋糖皮质激素的三联免疫抑制方案。术中同时使用甲泼尼龙1000 mg，并每日递减，术后第4天转为口服泼尼松30 mg/d。术后起始给予他克莫司0.1 mg·kg-1·d-1(分2次口服)，MMF 1000 mg/d(分2次口服)。术后第1天血他克莫司浓度为1.3 μg/L，给予增加他克莫司剂量，将他克莫司浓度维持于8～10 μg/L。术中及术后应用头孢哌酮钠舒巴坦钠预防感染，术后1周停止抗感染治疗。术后1周后开始应用缬更昔洛韦和磺胺类药物预防性治疗。HAART始终维持原方案及剂量。受者术后恢复顺利，未发生排斥反应和其他并发症。
目前全球HIV感染者数量约3 670万人，截至2018年5月31日，我国累计报告存活HIV感染者/艾滋病患者共计810 910例，其中HIV感染者474 331例，艾滋病患者336 579例，报告艾滋病死亡患者250 118例[2]。随着HAART的广泛应用，艾滋病相关机会性感染和肿瘤的发病率和病死率显著下降，而慢性疾病已超越机会性感染成为HIV患者死亡的主要原因[3]。研究发现，HIV感染者中肾病的发病率为30%，其中3.5%的患者最终发展成尿毒症而需肾脏替代治疗[4]。目前我国HIV感染者可血液透析的医院十分有限，部分患者最终因治疗困难而放弃治疗，而腹膜透析所产生的毒废液的处理则难以监管，易产生病毒传播隐患。肾移植作为HIV终末期肾病患者的首选治疗方法，既可避免透析中心的交叉感染，又可避免腹膜透析导致的病毒传播隐患，因此开展HIV阳性患者的肾移植手术是我国移植界亟需解决的问题。
Feduska等[12]于1980年成功进行了世界首例HIV阳性患者肾移植手术。随着HAART的问世，HIV阳性患者的肾移植手术逐渐得到重视并广泛开展，目前供者已不局限于普通人群。HIV阳性患者之间的器官移植是具有争议的，除了伦理问题外，受者可能从供者处获得不同的或更具侵略性的HIV病毒株(如不同的进化枝或重组病毒或具有X4嗜性的病毒)，甚至HIV耐药株等，可能导致HIV二次感染及HIV疾病的进展；同时受者还有从供者处获得其他病毒的可能。但目前越来越多的国家开始进行HIV阳性患者间的肾移植手术，且效果良好。供者已经扩展到了合并乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)甚至HIV患者。南非Elmi等[6,7]于2010年成功进行了世界首例HIV阳性患者间的肾移植手术，术后随访5年，受者移植肾功能稳定。有关HIV阳性患者作为供者的移植手术在美国一直被法律禁止，直至2013年2月14日美国国会通过了批准HIV阳性患者为器官供者的《艾滋病毒器官政策公平法案》(HOPE法案)。瑞士自2007年起立法允许HIV阳性患者间移植手术，并与2015年进行了第1例该类手术[8]。2017年加拿大报道该国第1例HIV阳性患者间的肾移植手术[9]。2018年，英国进行了该国首例HIV阳性患者间的肾移植手术[10]。目前HIV阳性受者的选择标准包括：(1)CD4＋T淋巴细胞计数>200个/μl，且持续时间>6个月；(2)HIV RNA持续阴性≥3个月；(3)稳定的抗病毒治疗≥3个月(如未行抗病毒治疗则需CD4＋T淋巴细胞>200个/μl)；(4)无艾滋病相关感染或相关肿瘤病史，且术后治疗及随访有良好依从性[11]。若患者可达到以上标准，则可以考虑行肾移植手术。
目前，HIV阳性患者肾移植仍存在挑战，如术后急性排斥反应发生率较高，免疫抑制药物的选择，抗逆转录病毒药物与免疫抑制药物间的相互作用，以及术后感染风险增加等。有研究发现，HIV阳性的肾移植受者术后1年和3年的存活率分别为94.6%和88.2%，移植物存活率分别为90.4%和73.7%，但其术后1年及3年的急性排斥反应发生率分别高达31%和41%[12]。Locke等[13]回顾性分析对比了同期接受肾移植手术的HIV阳性患者和HIV阴性患者，发现HIV阳性组受者术后1年急性排斥反应发生率(15%)显著高于HIV阴性组(8%)，移植物术后5年存活率(69.2%)和10年存活率(49.8%)亦显著低于HIV阴性组(分别为75.3%和54.4%)[14]。因此，如何有效降低HIV阳性患者肾移植术后急性排斥反应发生率是提高移植物远期存活率的关键。
HIV阳性患者的药物治疗方案、免疫状态和种族差异被认为是肾移植术后发生急性排斥反应的高危因素[12]。有研究认为，免疫抑制剂与抗逆转录病毒药物之间的相互作用可导致免疫抑制剂暴露不足，从而诱导急性排斥反应的发生，因此建议通过使用与钙调磷酸酶抑制剂(CNI)无相互作用的抗逆转录病毒药物(如拉替拉韦)，以获得稳定的免疫抑制剂暴露量，从而降低移植术后急性排斥反应的发生率[15]。此外，与环孢素A相比，以他克莫司为基础的免疫抑制维持方案可显著降低急性排斥反应的发生率[13]。
目前，HIV阳性受者肾移植术前是否需要诱导治疗及诱导方案的选择尚存在争论。本例受者术前PRA及淋巴细胞毒试验结果均为阴性，且为亲属活体供肾，故而考虑术后发生急性排斥反应的可能性低，为预防术后发生严重的感染并发症，受者术前接受了巴利昔单抗诱导治疗，术后情况及随访结果证实该方案的可行性。一项回顾性研究显示，与同期肾移植的HIV阴性受者相比，HIV阳性受者行诱导治疗的比例更低(分别为78.6%和65%)，但采用白细胞介素2(IL-2)受体抑制剂诱导方案的比例更高(分别为23.1%和33.5%)[13]。Carter等[16]研究发现，抗胸腺细胞球蛋白(ATG)可持久地抑制CD4＋ T淋巴细胞水平，进而增加感染风险。亦有研究证实，接受ATG免疫诱导的HIV阳性受者肾移植术后发生严重感染的发病数量是未接受ATG诱导受者的2倍，且受者和移植物存活率亦降低[12]。因此，若HIV阳性肾移植受者术后发生急性排斥反应或移植物功能恢复延迟，选择ATG进行免疫诱导需慎重。
HIV阳性受者肾移植术后免疫抑制治疗的同时，需维持HAART，因此HAART药物与CNI类间的药物相互作用是目前最主要的挑战。有研究发现，药物间的相互作用可导致HIV阳性受者肾移植术后免疫抑制剂的药物暴露总量降低约40%[17]。而本例受者服用的HAART药物中，非核苷类反转录酶抑制剂依非韦伦与他克莫司的相互作用导致术后血他克莫司浓度明显较低，最终只能通过提高他克莫司药物剂量达到所需浓度。本例受者在围手术期接受了常规的抗感染治疗措施，同时继续维持HAART以抑制HIV病毒的复制，并给予磺胺类药物和缬更昔洛韦预防卡氏肺孢子菌肺炎和巨细胞病毒性肺炎的发生。此外，HIV阳性受者的免疫状态较为特殊，抗感感染能力显著低于正常人群，因此肾移植术后免疫抑制方案的选择应更为慎重。应充分考虑药物间的相互作用，严密监测受者术后药物血药浓度的变化，及时调整药物剂量，为不同HAART方案的受者设计个体化的免疫抑制方案。
HIV阳性患者若符合肾移植受者的选择标准，肾移植手术是HAART基础上的最佳肾脏替代疗法，但应警惕术后急性排斥反应的发生，并设计个体化治疗方案以避免药物间的相互作用所导致的免疫抑制剂浓度不足。
