评价肝移植治疗慢加急性肝衰竭(ACLF)的效果。
回顾性分析2013年1月至2017年12月453例有肝硬化基础史患者接受肝移植的临床资料。根据欧洲肝病研究协会慢性肝衰竭联盟(EASL-CLIF)标准，分为ACLF组(159例)和非ACLF组(294例)，同时对159例ACLF组受者再进行分级评分。记录和分析所有受者的临床数据，比较各组受者术后90 d存活率。
与非ACLF组比较，ACLF组受者住重症监护室(ICU)的天数明显延长，术后90 d死亡率明显升高，两组比较，差异均有统计学意义。与ACLF 1级组和ACLF 2级组受者相比，ACLF 3级组受者术后住ICU天数明显延长，术后90 d死亡率明显升高，差异均有统计学意义。非ACLF组、ACLF 1级组、ACLF 2级组及ACLF 3级组受者术后90 d存活率分别为93.20%、92.59%、93.33%和73.68%，ACLF1级组及ACLF 2级组与非ACLF组间存活率的差异无统计学意义，而ACLF 3级组较其他三组显著下降，差异有统计学意义。
肝移植是治疗ACLF的有效手段，早期及时(在出现多器官功能衰竭以前)行肝移植治疗，可以明显改善ACLF患者预后。
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慢加急性肝功能衰竭(ACLF)是我国人群肝功能衰竭中最常见的类型[1,2]。ACLF起病急骤，发展迅速，预后差，短期(28 d)死亡率可达到23%～74%[3,4]。肝移植是治疗ACLF一种非常有效的手段，但由于ACLF病情凶险，在ACLF患者死亡和多器官功能衰竭之前行肝移植治疗的"时间窗"非常短[4,5,6]。目前对于ACLF的肝移植治疗，尚缺乏统一、可靠的评分系统或指南来判断哪些患者可以在肝移植中受益，对肝移植治疗的时机也有较大的争议[5,6]。本研究中，我们通过回顾性分析453例有肝硬化基础史患者接受肝移植的临床资料，评价肝移植治疗ACLF的效果，明确ACLF行肝移植治疗的病例选择及手术时机判定。
2013年1月至2017年12月，中南大学湘雅二医院普外移植科共完成肝移植502例，排除小儿活体肝移植7例，联合移植2例，以及无肝硬化基础的40例，我们回顾性分析了453例有肝硬化基础史患者接受肝移植的临床资料。所有供者均来源死亡后器官捐献，受者年龄均≥14岁。手术方式包括原位经典式肝移植或者背驮式肝移植，所有手术由同一个手术团队完成，未使用体外静脉转流。器官获取采用原位冷灌注的快速腹部器官获取技术及UW液保存。所有受者均采用术中甲泼尼龙500 mg＋他克莫司＋吗替麦考酚酯的免疫抑制方案，应用巴利昔单抗或者抗人T细胞兔免疫球蛋白(ATG-F)行免疫诱导。本研究经医院伦理委员会审核，遵循赫尔辛基宣言。
ACLF的纳入标准采用欧洲肝病研究协会(EASL)关于ACLF的定义。ACLF具备三个特征：(1)肝硬化急性失代偿；(2)器官功能衰竭；(3)短期内死亡率高[7]。肝硬化的诊断以受者术后病肝病理诊断为依据。器官功能衰竭：肝功能衰竭定义为血清总胆红素≥205.2 μmol/L，肾功能衰竭定义为血肌酐≥176.8 μmol/L，凝血功能衰竭定义为国际标准化比值(INR)≥2.5，神经系统衰竭定义为Ⅲ-Ⅳ期肝性脑病，循环衰竭定义为需要使用升压药物维持基本血压和呼吸系统衰竭定义为PaO2/FiO2≤200或SpO2/FiO2≤214。根据器官衰竭个数及程度将ACLF分为1级、2级和3级[2]。同时根据ESAL的慢性肝衰竭联盟-器官衰竭评分(CLIF-COFs)，得到了慢性肝功能衰竭联盟-慢加急肝衰竭预后评分(CLIF-CACLFs)，其计数公式为CLIF-C ACLFs＝10×[0.33×CLIF-C OFs＋0.04×Age＋ 0.63×In(WBC count)-2][8]，以及目前应用最广泛的MELD评分标准[9]。
根据原发病的不同，将受者分为ACLF组(159例)和非ACLF组(294例)，两组受者资料详见表1。同时对159例ACLF组受者再进行分级评分，并分为ACLF 1级组(27例)、ACLF 2级组(75例)及ACLF 3级组(57例)进行观察。
慢加急性肝功能衰竭(ACLF)组和非ACLF组受者术后临床数据、相关评分及早期预后的比较(Mean±SD)
慢加急性肝功能衰竭(ACLF)组和非ACLF组受者术后临床数据、相关评分及早期预后的比较(Mean±SD)
| 资料 | 非ACLF组 | ACLF组 | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 例数 | 294 | 159 | ||
| 年龄(岁) | 46.71±9.17 | 45.89±9.36 | 0.3632 | |
| 性别(男/女，例) | 232/62 | 131/28 | 0.3758 | |
| 体重指数(kg/m2) | 22.99±3.32 | 23.38±2.80 | 0.2088 | |
| 原发病 | 0.0014 | |||
| 乙型肝炎相关 | 234(79.59%) | 145(91.19%) | ||
| 非乙型肝炎相关 | 60(20.14%) | 14(8.81%) | ||
| 术前预测评分 | ||||
| MELD评分 | 10.69±6.06 | 30.43±6.62 | <0.0001 | |
| CLIF-COFs评分 | 6.53±0.82 | 11.10±1.77 | <0.0001 | |
| CLIF-CACLFs评分 | 29.28±6.18 | 47.50±8.80 | <0.0001 | |
| 术前实验室数据 | ||||
| 血肌酐(μmol/L) | 79.43±80.17 | 97.03±59.49 | 0.0155 | |
| 总胆红素(μmol/L) | 98.26±136.11 | 451.79±193.46 | <0.0001 | |
| INR | 1.39±0.34 | 3.59±2.09 | <0.0001 | |
| 白细胞计数(×109/L) | 4.50±2.22 | 9.00±4.86 | <0.0001 | |
| 术后住ICU时间(d) | 4.13±4.11 | 6.94±6.22 | <0.0001 | |
| 术后住院时间(d) | 27.95±11.42 | 28.18±12.94 | 0.8451 | |
| 术后90 d死亡率[例(%)] | 20(6.80%) | 22(13.84%) | 0.0138 | |
注：MELD评分为终末期肝病模型评分，CLIF-C OFs评分为慢性肝衰竭联盟-器官衰竭评分，CLIF-C ACLFs评分为慢性肝功能衰竭联盟-慢加急肝衰竭预后评分，INR为国际标准化比值，ICU为重症监护室
记录受者的临床及实验室检验数据。受者术前病情严重程度通过MELD、CLIF-C OFs及CLIF-C ACLFs评分进行评价。术后主要观察指标包括ICU住院天数、术后住院天数及术后90 d死亡率。
应用SPSS软件进行统计学处理，Kaplan-Meier分析受者的存活率，死亡作为唯一终点。Log-rank检验比较组间差异。离散变量的比较采用卡方检验或Fisher’s精确检验，连续变量的比较采用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验，P<0.05为差异有统计学意义。
两组受者年龄、性别及体重指数的差异均无统计学意义(P>0.05)；非ACLF组中乙型肝炎相关性肝脏疾病占79.59%，而ACLF组为91.19%，两组间差异有统计学意义(P＝0.0014)；两组间术前MELD评分、CLIF-C OFs评分及CLIF-C ACLF s评分的差异均有统计学意义(P<0.0001)；ACLF组术前总胆红素、血肌酐、INR及白细胞计数明显高于非ACLF组，两组差异有统计学意义(P<0.05)。ACLF组受者住ICU时间较非ACLF组明显延长(P<0.0001)，而两组受者间术后总住院时间的差异无统计学意义(P＝0.8451)，ACLF组受者术后90 d死亡率明显高于非ACLF组(P＝0.0138，表1)。
ACLF 1级组、ACLF 2级组及ACLF 3级组间在受者年龄、性别、体重指数及原发病的差异均无统计学意义(P>0.05)；三组间术前MELD评分、CLIF-C OFs评分及CLIF-C ACLFs评分的差异均有统计学意义(P<0.0001)。与ACLF 1级组和ACLF 2级组相比，ACLF 3级组受者术后住ICU天数明显延长，术后90 d死亡率明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。
不同慢加急性肝功能衰竭(ACLF)分级各组受者术前临床数据、相关评分及早期预后的比较(Mean±SD)
不同慢加急性肝功能衰竭(ACLF)分级各组受者术前临床数据、相关评分及早期预后的比较(Mean±SD)
| 资料 | ACLF 1级组 | ACLF 2级组 | ACLF 3级组 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 27 | 75 | 57 | ||
| 年龄(岁) | 47.85±4.07 | 46.77±10.14 | 43.79±9.80 | 0.0935 | |
| 性别(男/女，例) | 23/4 | 59/16 | 49/8 | 0.5056 | |
| 体重指数(kg/m2) | 24.20±1.87 | 23.06±2.90 | 23.41±3.00 | 0.1948 | |
| 原发病[例(%)] | 0.0747 | ||||
| 乙型肝炎相关 | 22(81.48%) | 68(90.67%) | 55(96.49%) | ||
| 非乙型肝炎相关 | 5(18.52%) | 7(9.33%) | 2(3.64%) | ||
| 术前预测评分 | |||||
| MELD评分 | 25.70±6.70 | 29.45±5.07a | 33.96±6.07ab | <0.0001 | |
| CLIF-COFs评分 | 8.67±0.48 | 10.65±0.91a | 12.84±1.19ab | <0.0001 | |
| CLIF-CACLFs评分 | 38.30±4.73 | 45.69±6.48a | 54.23±7.83ab | <0.0001 | |
| 术前实验室数据 | |||||
| 血肌酐(μmol/L) | 149.97±9.27 | 79.75±31.8a | 94.69±82.78a | <0.0001 | |
| 总胆红素(μmol/L) | 284.84±202.91 | 495.02±188.47a | 473.98±151.99a | <0.0001 | |
| INR | 1.83±0.31 | 3.29±1.12a | 4.82±2.73ab | <0.0001 | |
| 白细胞计数(×109/L) | 6.43±3.00 | 7.74±3.45 | 11.88±5.74ab | <0.0001 | |
| 术后住ICU时间(d) | 4.52±3.12 | 5.04±4.25 | 10.6±7.70ab | <0.0001 | |
| 术后住院时间(d) | 25.22±7.09 | 28.36±13.12 | 29.33±14.65 | 0.3938 | |
| 术后90 d死亡率[例(%)] | 2(7.41%) | 5(6.67%) | 15(26.32%)ab | 0.0030 | |
注：MELD评分为终末期肝病模型评分，CLIF-C OFs评分为慢性肝衰竭联盟-器官衰竭评分，CLIF-C ACLFs评分为慢性肝功能衰竭联盟-慢加急肝衰竭预后评分，INR为国际标准化比值，ICU为重症监护室。与ACLF 1级组比较，aP<0.05；与ACLF 2级组比较，bP<0.05
非ACLF组、ACLF 1级组、ACLF 2级组及ACLF 3级组术后90 d存活率分别为93.20%、92.59%、93.33%和73.68%，进一步生存分析，ACLF 1级和ACLF 2级组与非ACLF组之间差异均无统计学意义(P>0.05)，而ACLF 3级组较其他三组显著下降，差异均有统计学意义(P<0.05，图1)。
目前，对ACLF尚缺乏统一的诊断标准，应用最广泛的亚太肝脏疾病协会和ESAL的诊断标准。东、西方的这2个标准对于ACLF定义的认识存在较多差异。EASL研究只纳入了肝硬化急性失代偿患者，其最常见的器官衰竭是肾功能衰竭。在我国，乙型肝炎相关ACLF最常见，患者中最常见的诱因是乙型肝炎病毒(HBV)再激活及其他肝炎病毒(A或E)重叠感染，肝功能和凝血功能衰竭是最常见的器官衰竭类型[10,11]。本项研究中，我们根据EASL的标准进行诊断及分组，HBV相关ACLF占91.49%，术前资料中总胆红素(肝功能衰竭指标)、INR(凝血功能衰竭指标)和血肌酐(肾功能衰竭指标)明显高于非ACLF组。
虽然肝移植是治疗ACLF的有效手段，但是由于供肝的短缺、移植治疗费用相对较高的原因，建立ACLF受者选择标准、预测ACLF患者能否接受肝移植及其预后的评分系统非常重要。目前，临床上已有多种评分系统对终末期慢性肝病(主要是肝硬化)进行预后评估，其中最常用的包括最初的CTP评分[11]和用于评估慢性肝病严重程度的MELD评分[9]。但是上述2个评分系统在预测ACLF转归和预后尚存在较大的缺陷[5,6,13]。而EASL通过提出的CLIF-SOFA评分，不仅对于ACLF的诊断起到重要作用，其对于ACLF的预后评估具有重要价值。但是CLIF-SOFA对于器官功能状态的评估较为复杂和繁琐[8]。因此，EASL对于CLIF-SOFA评分进行了科学的筒化，得到新的CLIF-C OFs评分，并在此基础上建立了CLIF-C ACLFs评分，后者与传统的MELD评分相比，在评估酒精性相关ACLF患者的临床转归方面具有更高的预后价值，该评分系统还在一些临床研究中得到验证，对于HBV相关ACLF也具有较高的预后价值[14,15]。本项研究中，ACLF 3级受者的评分是54.23±7.83，明显高于其他各组，并且ACLF 3级组受者术后90 d存活率比其他各组均低，差异有统计学意义，也说明了CLIF-C ACLFs评分系统在预测ACLF行肝移植的预后评估方面有一定的价值。当然，对于HBV相关ACLF的肝移植治疗，建立统一、可靠的评分系统来判断患者肝移植的预后尚需进一步研究。
在本研究中，ACLF 1级及ACLF 2级行肝移植治疗的早期预后和非ACLF组相似，而ACLF 3级组早期预后明显较差。根据ESAL-CLIF对肝、肾、凝血功能、神经系统及呼吸与循环功能衰竭的定义及ACLF分级的标准，3级是3个及3个以上的器官衰竭。因此，在ACLF发生多器官功能衰竭(3个及3个以上)之前行肝移植治疗可以明显提高存活率。对ACLF，尽早决定是否需要行肝移植治疗非常重要。首先，ACLF病情凶险，进展快，短期死亡率高，不行肝移植治疗，合并肝硬化和不合并肝硬化的HBV相关ACLF肝移植术后28 d死亡率分别为52.1%和60.2%[11]；对于ACLF 3级的受者，不行肝移植治疗的短期存活率仅为7.9%[16]。其次，由于供肝短缺，肝移植往往需要等待一段较长的时间，因ACLF等待移植的患者，其死亡率远高于非ACLF患者[17]。最后，ACLF行肝移植的预后非常好，本研究中ACLF 1级和ACLF 2级受者术后早期存活率与非ACLF组相似，ACLF 3级虽然移植后90 d死亡率高达26.32%，但仍然远低于不行肝移植治疗的死亡率。由于ACLF患者行肝移植治疗的"时间窗"非常短，对于该类患者，尽早判定是否需要行肝移植治疗有重要意义，最好是在发病后第一周就决定是否行肝移植治疗[5]。
总之，肝移植是治疗ACLF的有效手段，早期及时(多器官功能衰竭以前)行肝移植治疗，可以提高患者的预后。一个适合我国肝病特点(HBV感染为主)的多中心、大样本、前瞻性临床研究亟需开展，以进一步明确哪些ACLF患者可以从肝移植治疗中受益，哪些因素可以预测ACLF患者行或者不行肝移植治疗的预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
