探讨预致敏婴儿接受婴儿供者供肾移植的可行性和安全性，并总结文献经验。
回顾性分析2017年7月1例预致敏婴儿成功接受二次肾移植的临床资料。受者首次肾移植时年龄6个月，二次移植时年龄8个月，由于初次肾移植后的急性排斥反应(AR)而致敏，在二次肾移植术前预存有低水平的抗HLA供者特异性抗体(DSA)，术前行单次血浆置换＋静脉注射免疫球蛋白＋抗CD20单抗处理。
移植肾功能立即恢复，术后1周复查预存DSA仍为低水平阳性，无新生DSA。移植后1年复查预存DSA转阴。随访2年，无新生DSA，未发生AR，蛋白尿阴性，最近一次复查血肌酐为31 μmol/L，估算肾小球滤过率为110 ml·min-1·1.73 m-2。受者体格发育亦呈追赶性生长，2岁8个月时身高93 cm，体重13.5 kg，符合同龄儿童正常的生长曲线。
预致敏患儿对脱敏处理耐受性良好，效果满意。在精密手术和精细化管理下，婴儿接受婴儿供肾肾移植可获得良好效果。
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1岁以内的婴儿接受肾移植在我国尚未见报道。即使在欧美发达国家，婴儿受者也仅占所有儿童肾移植受者的3%～5%。约80%的在新生儿期即需要肾脏替代治疗的患儿需等到年龄>2岁或体重>10 kg后才被施行肾移植[1]。2017年7月，我中心对1例8月龄先天性肾病综合征患儿，在其初次肾移植失败且对HLA致敏后，经二次肾移植围手术期脱敏处理，成功实施了新生儿死亡后器官捐献供肾来源的再次肾移植，获得良好效果。现将该病例的临床特点和诊治经过，以及结合现有相关文献报道的经验，总结报告如下。
受者，女，原发病为先天性肾病综合征(芬兰型)，在6个月龄、体重5.8 kg时，因大量蛋白尿(3735 mg/24 h)、低蛋白血症(总蛋白40 g/L，白蛋白18 g/L)及严重浮肿接受初次肾移植。供者5个月龄，体重4.5 kg，原发病为先天性心脏病。受者的术前群体反应性抗体(PRA)阴性，与供者HLA-A、B、DR和DQ错配数为5(供者A 11，24；B 60，75；DR 12，—；DQ 7，—；受者A 2，31；B 38，51；DR 8，14；DQ 5，7)。手术方式为自体双肾切除(防止移植后继续大量漏尿蛋白使低蛋白血症难以纠正)＋腹腔内单肾移植术(图1)。供肾冷缺血时间20 h。诱导治疗采用甲泼尼龙＋环磷酰胺，序贯环孢素A静脉泵入＋吗替麦考酚酯(MMF)口服。血环孢素A浓度维持在200～300 ng/ml。
术后出现移植肾功能恢复延迟(DGF)，启用床边持续性肾脏替代治疗(CRRT)。因DGF至术后3周仍未恢复，怀疑急性排斥反应(AR)而给予激素冲击治疗(甲泼尼龙50 mg连用3 d，之后30 mg连用2 d)，并于术后27 d行移植肾穿刺活检，结果显示T淋巴细胞介导的排斥反应(Banff 2013分级为IIB，i2，t2，g2，v2；ci0，ct0，cg2，cv0，mm1，ah0，ptc0，c4d-)和肾组织间局灶性出血坏死(图2)。同时送检PRA Ⅰ类升高至17%，Ⅱ类保持阴性。进一步Luminex单抗体检测示3个新生DSA：抗A24的平均荧光度(MFI)为2427，抗B75的MFI值为1947和抗B60的MFI值为1758，另存在一些非DSA，如抗B76的MFI值为3588、抗A23的MFI值为3543、抗A80的MFI值为2858、抗B61的MFI值为1335和抗B62的MFI值为1110等。考虑到移植肾功能恢复的可能性极小，未进一步给予抗排斥反应治疗措施，受者继续每日接受CRRT，并等待再次肾移植。
初次肾移植后55 d，受者8个月龄、体重5.6 kg时等待到潜在外地肾源，供者为出生9 d、体重2.6 kg的早产儿，死亡原因为窒息。供、受者HLA配型为全错配(供者A 3，11；B 8，62；DR 4，—；DQ 9，—)，且复查受者的Luminex单抗仍为多个阳性，其中抗B62的非DSA成为直接针对第2个移植肾的预存DSA(MFI值为902)。因器官转运路途遥远，预计无时间窗口行淋巴毒试验。但为使受者尽早脱离CRRT，决定进行一次急诊血浆置换(PP)＋静脉注射免疫球蛋白(IVIG)＋抗CD20单抗处理后实施二次肾移植手术。血浆置换量为500 ml，IVIG剂量为2.5 g，抗CD20单抗剂量为50 mg。采用兔抗人胸腺免疫球蛋白1.5 mg·kg-1·d-1免疫诱导，首剂于术中移植肾血流开放前给予，之后连用3 d。
二次肾移植术中，首先切除原吻合在腹主动脉和下腔静脉上的初次移植肾，发现血管周围粘连严重，尤其下腔静脉易出血，很难进行再次吻合，遂决定关腹和尝试左侧髂窝内植入供肾(因右股静脉留置有中心静脉导管)。供肾为左肾，长宽径为3.8 cm×2.0 cm，双支动脉，热缺血时间20 min，冷缺血时间14 h。供肾双支动脉带腹主动脉瓣与受者髂外动脉用8-0的不可吸收线连续缝合(图3)，开放血流后移植肾立即出现排尿。
术后1 d，行淋巴细胞毒交叉配合试验结果为阴性。术后3 d开始静脉泵入环孢素A，调整血环孢素A浓度为200～300 ng/ml，术后7 d序贯口服环孢素A，维持血环孢素A浓度谷值180～250 ng/ml、峰值800～1200 ng/ml，直至术后3周时出现多毛而将环孢素A转换为他克莫司。术后第3天起口服MMF 600 mg·m2·d-1。术后当天至术后2 d静脉使用甲泼尼龙10 mg·kg-1·d-1，之后逐渐减量，到术后1周时改为口服甲泼尼龙至术后3周时停用。采用美罗培南和米卡芬净预防感染。
再次肾移植术后，受者尿量为500～1000 ml/d，血肌酐持续下降，至术后14 d时为58 μmol/L。术后1周复查预存DSA保持阳性(抗B62的MFI值1078)，但无新生DSA。术后5 d时，移植肾周引流液培养出耐碳氢酶烯的肺炎克雷伯杆菌(CRKP)和屎肠球菌，加用利奈唑胺，并将美罗培南加量和调整用药方式为长时程静脉泵入(0.2 g，每8 h给药1次，每次泵入4 h)；术后8 d时，尿培养为嗜麦芽窄食单胞菌，同时受者体温上升至38.5 ℃，C反应蛋白为70.5 mg/L，降钙素原为2.05 μg/L。经家属知情同意后，停用MMF，并联合静脉滴注替加环素6 mg(12 h一次，共使用14 d)。术后18 d，引流液和尿培养均转阴；术后22 d停用美罗培南、替加环素和米卡芬净(图4)。受者于术后36 d出院。
术后1年复查，受者预存DSA转阴，无新生DSA。至今随访2年，受者的估算肾小球滤过率(eGFR)为110 ml·min-1·1.73 m-2(由Schwartz公式计算获得)，血压95/49 mmHg，血红蛋白131 g/L，无蛋白尿。术后移植肾体积持续增大，术后9个月内生长速率较快，9个月时移植肾长宽径为7.3 cm×3.8 cm，24个月时为8.3 cm×4.1 cm。无移植肾积水。此外，受者生长发育良好，身高由手术时的52 cm增长到93 cm，体重从5.3 kg增长到13.5 kg，均达到同龄儿童的标准生长曲线。随访期间，未发生AR，因不良反应共住院3次，分别为急性腹泻1次和泌尿系感染2次。
近年新兴的儿童器官捐献工作，为我国终末期肾病患儿带来了肾移植机会和新生希望。肾移植对这些患儿，尤其低龄患儿，比其它替代治疗更具优势。不仅可避免许多透析相关的并发症(腹膜炎、败血症、血栓、疝气等)，更可带来优良的远期存活率。如0～4岁患儿接受血液透析或腹膜透析后的10年存活率不到70%，而肾移植后10年存活率接近90%[2]。现今国际上的普遍观念是，年龄段较小的患儿，尤宜早期实施肾移植。据报道，2007年美国仅127例年龄在1～5岁的患儿接受肾移植，占所有儿童受者的16.4%；而2017年该年龄段的移植患儿增加至243例，占24.9%[3]。即在目前美国新移植的儿童受者中，约1/4为学龄前患儿。对于年龄更小的婴儿患者，是选择主动移植还是先透析过渡到一定年龄和体重再移植呢？由于缺少合适的供肾和伦理争议、技术难题等原因，全世界实施<1岁的婴儿肾移植病例都非常少，在美国每年仅3～5例[3,4]。通常认为，婴儿在1岁之后再进行肾移植较为合适。如北欧数据显示，0～2岁接受肾移植患儿的平均年龄为(1.4±0.3)岁，体重为(10.5±1.5)kg[5]。然而严峻的客观事实是，1岁以内患儿由于体重小、血管细、抵抗力差而难以耐受长时间的透析治疗，甚至多达18%的患儿在等待肾移植中死亡[6]。Hogan等[7]总结了224例2岁之内启动肾脏替代治疗的患儿资料，发现透析相关死亡率是移植相关死亡率的4.4倍，尤其对年龄0～6个月和6～12个月的小婴儿，透析死亡危险是18～24个月透析患儿的7.7倍和3.8倍。可以说，成功的肾移植是挽救婴儿生命的唯一治疗手段。
AR是儿童肾移植后常见并发症，不同年龄受者的AR风险有所不同，<6岁受者的AR发生率最高(13.5%)，6～10岁受者的AR发生率最低(9.7%)[3]。美国明尼苏达大学医院是全球最早开展儿童肾移植的单位之一，Chinnakotla等[8]报道该中心从1963年6月至2016年10月间完成的1 056例儿童肾移植效果，发现尽管68%的供肾来自活体，AR仍是移植后1年内导致移植肾丢失的最主要原因。Chavers等[9]进一步分析了该中心于1984—2014年间施行的136例2岁之内肾移植患儿的资料发现，虽然术后10年移植肾存活率从早期的60%提高到近期的80%，但AR发生率并未随时代进步而大幅下降(1984—1993年的39%与2004—2014年的26%，二者差异无统计学意义)。此外，Weitz等[10]比较了体重<10 kg的38例小婴儿(低体重组)和体重10～15 kg的76例稍大婴儿(对照组)接受肾移植的效果，发现两组受者在存活率、eGFR和外科并发症、感染、肿瘤等方面的差异均无统计学意义，仅低体重组受者术后AR发生率(14%)显著低于对照组(29%)。
除了细胞介导的排斥反应，抗体介导的排斥反应(AMR)在儿童同成人一样治疗困难而预后差。Cioni等[11]报道的单中心114例儿童肾移植受者中，39例出现新生DSA(34%)。DSA出现时间较早(移植后1年之内)患儿的年龄较DSA出现较晚(移植1年之后)患儿的年龄低(平均11.5岁与14.2岁)，但无论是早期DSA还是晚期DSA，均对移植肾造成不良影响。在24例产生晚期DSA且病理诊断为AMR的患儿中，即使给予PP ＋ IVIG＋抗CD20单抗治疗，仍有10例(41.7%)移植肾不足3年即失功。统计提示，C3d结合的新生DSA和高MFI值DSA最难清除(并非C1q结合DSA)，是预测AMR后移植物快速丢失的主要危险因素[12]。婴儿受者的AMR罕有研究，仅前述Weitz报道的对照组出现AMR 2例(2.6%)，低体重组无AMR。
此外值得思考的是，因移植肾寿命有限，接受肾移植患儿的年龄越小，其未来接受再次和多次肾移植的可能性就越大，免疫难度也逐次升级。为减少HLA致敏和发生排斥反应的风险，在可以选择的情况下，应注重HLA位点的匹配，尤其对DR位点。据统计，在导致儿童初次肾移植后移植肾功能丧失的因素中，2个DR位点错配的危险比是0和1个DR位点错配的2.29倍[7]。
本例患儿为国内首例<1岁的肾移植受者，初次肾移植未使用抗体诱导治疗，结果移植后1个月内发生了中度T淋巴细胞介导的排斥反应，导致移植物丢失，且B淋巴细胞免疫也被T淋巴细胞辅助激活，产生了一定水平的针对HLA I类抗原的DSA和非DSA，提示小婴儿的免疫力并非我们所想象的因免疫系统发育未完善而低下，相反同种异体免疫反应的出现可以既早又重。在二次肾移植，因预存DSA水平较低，且我们针对性采用了去致敏处理(PP＋IVIG＋抗CD20单抗)和使用淋巴细胞清除性抗体诱导，最后取得了满意的移植效果。该病例提示我们，低龄儿童肾移植的急性排斥反应不容忽视，应当重视和积极预防。
致谢 上海长海医院和昆明市第一人民医院的器官获取组织为本病例提供了宝贵的移植所需器官，郭晖教授提供了及时准确的病理诊断，我院器官移植护理团队和儿科CRRT团队为本例患儿的治疗和康复提供了重要保障，郭志良同学协助收集临床资料，北京天使妈妈基金会提供了一定的医疗经费援助，在此一并感谢。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
