探讨肝移植术后早期门静脉并发症的危险因素及诊治经验。
回顾性分析2016年1月至2018年12月616例肝移植成人受者的临床资料，其中9例(1.5%)术后早期发生门静脉并发症。通过比较受者一般情况、供者情况及手术情况，分析发生早期门静脉并发症的危险因素。
受者年龄、性别、供受者ABO血型是否相符、供肝冷缺血时间、移植手术耗时、术中无肝期时间、术中出血量、术中输注红细胞的量等差异均无统计学意义(P>0.05)；但术前受者存在门静脉血栓、脾切除、再次肝移植和门静脉吻合方式等差异存在统计学意义，且均为发生早期门静脉并发症的危险因素(P<0.05)。二元Logistic回归分析结果显示，受者术前存在门静脉血栓(OR＝16.922，95%CI为1.859～154.059，P＝0.012)和再次肝移植(OR＝64.871，95%CI为8.293～507.435，P<0.001)是肝移植术后早期发生门静脉并发症的独立危险因素。9例早期门静脉并发症均由超声和(或)CT血管造影证实，其中3例门静脉I型血栓受者接受口服药物治疗，3例门静脉II型血栓受者接受经腹门静脉切开取栓术和经大网膜门静脉泵植入术治疗，随访(22±14.8)个月，门静脉血流通畅；1例门静脉狭窄受者接受门静脉球囊扩张和支架植入治疗，随访17个月，门静脉血流通畅；2例门静脉血流异常受者均为再次肝移植者，术后均死亡。
肝移植术前存在门静脉血栓和脾切除、再次肝移植和非供、受者门静脉端端吻合是肝移植术后发生早期门静脉并发症的危险因素。根据血栓类型和肝功能对门静脉血栓形成受者行个体化治疗，预后良好。应重视再次肝移植术后早期门静脉血流异常者，其死亡率较高。
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肝移植是治疗终末期肝病的有效方法[1]。肝移植术后早期门静脉并发症包括门静脉血栓形成(PVT)、无门静脉血栓和狭窄的血流异常、门静脉狭窄等类型，其中门静脉血栓形成和无门静脉血栓及狭窄的血流异常是少见且严重的并发症，也是导致移植物丢失及受者死亡的主要原因之一[2,3]。术后早期门静脉并发症的发生具有起病隐匿、发展迅速、不易鉴别等特点。因此，我们拟通过回顾性分析，总结肝移植术后早期(90 d)门静脉并发症的危险因素及诊治经验，以改善受者预后。
回顾性分析郑州大学第一附属医院2016年1月至2018年12月共计616例成人肝移植受者的临床资料。616例受者中，男性523例，女性93例，年龄(48.8±10.0)岁；原发病分别为原发性肝癌228例，乙型肝炎后肝硬化失代偿期227例，肝功能衰竭102例，自身免疫性肝病20例，酒精性肝硬化失代偿期18例，丙型肝炎相关性肝硬化失代偿期13例，布加综合征合并肝硬化失代偿期4例，隐源性肝硬化失代偿期3例，以及多囊肝1例。供肝均来自死亡后器官捐献供者。
616例肝移植中，采用原位肝移植术608例，采用改良背驮式肝移植术8例。供肝门静脉与受者门静脉端端吻合609例，与受者下腔静脉端侧吻合5例，与胃冠状静脉端侧吻合1例，与胆道周围静脉端端吻合1例，所有吻合均用6-0 prolene连续吻合，未使用人工血管或冻存血管。肝移植后1～7 d每日行肝脏B型超声检查，此后每周行1～2次检查，必要时行门静脉CT血管造影。定期进行肝肾功能检查和其他常规检查。免疫抑制方案为术中及术后第4天分别使用巴利昔单抗20 mg/d，术后联合应用他克莫司＋吗替麦考酚酯＋糖皮质激素。
受者年龄、性别、术前受者是否存在PVT和脾切除、供受者血型是否相符、冷缺血时间、手术时间、门静脉吻合方式、术中无肝期时间、术中出血量、术中输注红细胞的量、是否为再次肝移植(≥2次)与早期门静脉并发症的关系。
所有的统计资料采用SPSS(17.0版)统计学软件进行处理。符合正态性分布的定量资料以均数±标准差(SD±Mean)表示，两组间比较采用t检验；不符合的定量资料以中位数表示，两组间比较采用秩和检验；定性资料用构成比或率表示，组间比较采用卡方检验。采用单因素和多因素logistic回归进行影响因素分析，检验水准α＝0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
肝移植术后早期发生门静脉并发症9例(1.5%)，χ2检验结果显示，受者年龄、性别、手术时间、术中无肝期时间、供肝冷缺血时间、供受者血型是否相符、术中出血量、术中输注红细胞的量等因素的差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。
χ2检验分析肝移植术后早期门静脉并发症的相关因素
χ2检验分析肝移植术后早期门静脉并发症的相关因素
| 因素 | 早期门静脉并发症 | P值 | ||
|---|---|---|---|---|
| 发生 | 未发生 | |||
| 受者性别 | 0.149 | |||
| 男性 | 6(1.1) | 517(98.9) | ||
| 女性 | 3(3.2) | 90(96.8) | ||
| 受者年龄(岁) | 0.142 | |||
| ≥60 | 6(1.2) | 515(98.8) | ||
| <60 | 3(3.2) | 92(96.8) | ||
| 术前是否脾切除 | <0.001 | |||
| 是 | 4(19.0) | 17(81.0) | ||
| 否 | 5(0.8) | 590(99.2) | ||
| 术前是否PVT | <0.001 | |||
| 是 | 4(20.0) | 16(80.0) | ||
| 否 | 5(0.8) | 591(99.2) | ||
| 供、受者ABO血型 | 1.000 | |||
| 相容 | 1(1.6) | 63(98.4) | ||
| 一致 | 8(1.4) | 544(98.6) | ||
| 冷缺血时间(h) | 0.186 | |||
| <8 | 7(2.1) | 322(97.9) | ||
| ≥8 | 2(0.7) | 285(99.3) | ||
| 手术时间(h) | 0.344 | |||
| ≥10 | 1(3.6) | 27(96.4) | ||
| <10 | 8(1.4) | 580(98.6) | ||
| 无肝期时间(min) | 0.167 | |||
| ≥60 | 8(2.0) | 385(98.0) | ||
| <60 | 1(0.4) | 222(99.6) | ||
| 术中出血量(ml) | 0.642 | |||
| ≥1000 | 2(2.0) | 97(98.0) | ||
| <1000 | 7(1.4) | 510(98.6) | ||
| 术中输注红细胞的量(U) | 0.460 | |||
| ≥4 | 1(0.6) | 156(99.4) | ||
| <4 | 8(1.7) | 451(98.3) | ||
| 门静脉吻合方式 | 0.004 | |||
| 端端吻合 | 7(1.1) | 602(98.9) | ||
| 非端端吻合 | 2(28.6) | 5(71.4) | ||
| 是否再次移植 | 0.004 | |||
| 是 | 2(28.6) | 5(71.4) | ||
| 否 | 7(1.1) | 602(98.9) | ||
注：P值为Fischer精确概率法所得结果
术前受者存在PVT(P<0.001，优势比0.034，95%可信区间0.008～0.138)、脾切除(P<0.001，优势比27.765，95%可信区间6.844～112.637)、门静脉吻合方式(P<0.001，优势比34.4，95%可信区间5.68～208.350)和再次肝移植(P<0.001，优势比34.400，95%可信区间5.680～208.350)是早期门静脉并发症的危险因素；受者年龄、性别、手术时间、冷缺血时间、供受者血型是否相符、无肝期时间、术中出血量、术中输注红细胞的量与术后早期门静脉并发症的发生无关(P>0.05，表2)。
肝移植术后早期门静脉并发症相关因素的单因素logistic回归分析
肝移植术后早期门静脉并发症相关因素的单因素logistic回归分析
| 因素 | OR | 95%可信区间 | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | |||
| 受者性别 | 2.872 | 0.706 | 11.693 | 0.141 |
| 受者年龄 | 2.799 | 0.688 | 11.390 | 0.151 |
| 术前是否脾切 | 27.765 | 6.844 | 112.637 | <0.001 |
| 术前是否PVT | 0.034 | 0.008 | 0.138 | <0.001 |
| 供受者血型 | 0.926 | 0.114 | 7.529 | 0.943 |
| 冷缺血时间 | 0.323 | 0.067 | 1.566 | 0.161 |
| 手术时间 | 2.685 | 0.324 | 22.245 | 0.360 |
| 无肝期时间 | 4.613 | 0.573 | 37.125 | 0.151 |
| 术中出血量 | 1.502 | 0.307 | 7.340 | 0.615 |
| 术中输注红细胞的量 | 0.361 | 0.045 | 2.912 | 0.339 |
| 门静脉吻合方式 | 34.400 | 5.680 | 208.350 | <0.001 |
| 是否为再次移植 | 34.400 | 5.680 | 208.350 | <0.001 |
注：OR为优势比
将单因素分析中与早期门静脉并发症相关的危险因素纳入二元logistic回归进行分析，结果显示，受者术前存在PVT(P＝0.012，优势比＝16.922，95%可信区间1.859～154.059)和再次肝移植(P<0.001，优势比＝64.871，95%可信区间8.293～507.435)是肝移植术后早期门静脉并发症的独立危险因素(表3)。
多因素logistic回归分析早期门静脉并发症的相关因素
多因素logistic回归分析早期门静脉并发症的相关因素
| 因素 | OR | 95%可信区间 | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | |||
| 术前是否脾切 | 4.103 | 0.450 | 37.419 | 0.211 |
| 术前是否PVT | 16.922 | 1.859 | 154.059 | 0.012 |
| 门静脉吻合方式 | 1.948 | 0.160 | 23.695 | 0.601 |
| 是否为再次移植 | 64.871 | 8.293 | 507.435 | <0.001 |
注：OR为优势比，PVT为门静脉血栓形成
术后早期发生门静脉并发症的9例受者中，包括门静脉血栓形成6例，血流异常(流速减慢、双向血流或无血流)2例，狭窄1例，由彩色超声和(或)CT血管造影证实。3例肝功能异常的门静脉II型血栓受者接受开腹切开取栓术和经大网膜门静脉泵植入术，3例肝功能正常的门静脉I型血栓受者接受口服药物溶栓治疗，随访(22±14.8)个月，门静脉血流通畅；2例门静脉血流异常受者均为再次肝移植，其中1例手术探查，结扎分流血管，术后因发生多器官功能衰竭而死亡，另1例诊断考虑为7天综合征，在等待再次肝移植时死亡；1例门静脉狭窄受者予以门静脉球囊扩张和支架植入术，随访17个月，门静脉血流通畅。
脾切除联合贲门血管离断术是治疗门静脉高压症导致食管胃底静脉出血常用的手术方式[4]。有学者认为，肝硬化患者行脾切除会对肝移植产生不利影响。Saidi等[5]报道，肝移植术前接受脾切除治疗的受者，其移植后门静脉并发症的发生率高达12.5%。本中心肝移植术前接受脾切除的受者比例为3.4%，术后早期门静脉并发症发生率为19.0%，显著高于未脾切除受者发生率的0.8%。但进一步多因素分析结果显示，脾切除不是肝移植术后早期门静脉并发症的独立危险因素，与许世磊等[6]报道结果一致，门静脉高压症受者既往接受的断流术不会给后续的肝移植造成严重的困难或风险。
门静脉高压症患者PVT发生率为5.0%～26.0%，与非酒精脂肪性肝病、腹水、种族等因素相关[7]。PVT曾经被列为肝移植的绝对禁忌证，Shaw等1985首次报道成功完成了2例合并PVT的肝移植手术后。才逐渐被纳入肝移植适应证中[8]。随着科技和外科技术的发展，合并PVT的终末期良性肝病患者通过肝移植获得良好的疗效，但术后并发症发生率高。Mogl等[9]报道1000例肝移植受者术前门静脉正常与存在门静脉血栓者术后PVT发生率分别为1.9%和7.0%，差异有统计学意义。本中心肝移植术前受者中PVT发生率为3.2%，术后早期门静脉并发症为20.0%，显著高于无PVT患者的0.8%。进一步多因素分析结果显示，术前PVT是肝移植术后早期门静脉并发症的独立危险因素。因此，需注意术前合并PVT患者肝移植后门静脉并发症的预防与处理。
肝移植术中根据PVT类型，门静脉重建可分为供受者门静脉端端吻合和供者门静脉与受者非门静脉吻合两种方式，后者主要包括供者门静脉与受者胃冠状静脉、胆道周围静脉、肝下下腔静脉或肾静脉端侧或端端吻合[10,11]。与门静脉端端吻合比较，供者门静脉与受者非门静脉吻合后由于门静脉位置不良、管径不匹配或使用人工血管等因素，术后并发症发生率较高[12]。本中心供者门静脉与受者非门静脉吻合受者共7例，术后早期门静脉并发症发生率为28.6%，显著高于供受者门静脉端端吻合的并发症发生率，但多因素分析结果显示其并不是肝移植术后早期门静脉并发症的独立危险因素，可能与样本量较少有关，需进一步使用大数据进行验证。
再次肝移植是挽救肝移植失败受者生命的唯一治疗方法。文献报道欧美国家再次肝移植占总移植例数的10%～20%[13,14]，国内报道其比例为7.6%～19.4%[15]。再次肝移植手术临床处理复杂，技术难度大，术后并发症高。本中心再次肝移植术后早期门静脉并发症发生率为28.6%，显著高于首次肝移植的1.1%。进一步多因素分析结果显示，再次肝移植是肝移植术后早期门静脉并发症的独立危险因素。由于本中心再次肝移植例数相对较少，因此本研究结果尚需大数据进一步验证。
肝移植术后早期门静脉并发症的诊断主要依据生化和影像学检查，后者包括超声、CT血管造影术、放射介入等，不同检查方法各有其特点[16]。本中心9例早期门静脉并发症影像学由超声或(和)CT血管造影术证实。
目前肝移植术后早期门静脉血栓形成尚无系统规范的治疗方法，及时有效的恢复门静脉血流是减少移植肝功能丧失的重要措施。有学者报道超声引导下经皮经肝穿刺门静脉置管溶栓术、介入门静脉抽栓及溶栓术等对门静脉血栓均有一定的治疗作用[17,18]。也有学者报道，早期门静脉血栓给予球囊扩张及支架植入治疗后，门静脉血流恢复通畅。本研究中，3例术后第2天肝功能异常的门静脉II型血栓受者接受门静脉切开取栓术和经大网膜门静脉泵植入术，术后经门静脉泵泵入尿激酶溶栓，肌注低分子肝素钙抗凝治疗；3例术后肝功能正常的门静脉I型患者行口服利伐沙班治疗，随访至今门静脉通畅，肝功能正常。因此，我们治疗经验提示肝移植术后早期门静脉血栓形成的治疗应根据应门静脉血栓的分级、延伸范围和临床症状，采用个体化的治疗方案。肝移植术后门静脉狭窄与血栓形成关系密切。门静脉狭窄受者接受经皮球囊血管成形术和(或)门静脉支架植入术和(或)药物溶栓等治疗后效果显著。本研究中1例门静脉狭窄患者予以球囊扩张和支架植入术，随访17个月门静脉血流通畅，肝功正常，效果满意。
本研究中2例门静脉血流异常患者均为再次肝移植术后。其中1例为男性，O型血，术后第5天突发丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)升高；彩色超声检查显示门静脉无血流、无血栓，肝动脉流速、阻力指数正常；移植肝穿刺活检显示肝细胞大片坏死及凋亡；在排除早期移植肝功能不全、原发性移植肝无功能、急性排斥反应等后，诊断为7天综合征，在等待再次肝移植时死亡。另外1例为女性，术后18 d突发ALT、AST升高，彩色超声检查显示门静脉无血流，肝动脉通畅，流速正常，剖腹探查门静脉无血栓，术后受者因严重感染合并多器官功能衰竭而死亡。
综上所述，受者术前存在门静脉血栓和再次肝移植术是早期门静脉并发症的独立危险因素，术中、术后应采取针对性治疗，以提高疗效。术前受者存在脾切除和非供受者门静脉端端吻合的患者，亦应密切观察门静脉血流情况，发现异常，及时处理。根据血栓类型和肝功能对门静脉血栓形成受者行个体化治疗，预后良好。应重视再次肝移植术后早期门静脉血流异常者，其死亡率较高。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
