Iron accumulation induces reactive oxide species to inhibits mesenchymal stem cells and osteogenesis via nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced oxidase 4 activation

Yuan Ye; Fei Beibei; Yu Chen; Xu Fei; Wang Liang; Yang Fan; Zhang Hui; Li Guangfei; Zhang Zhifang; Gao Yan; Liu Gongwen; Xu Youjia

doi:10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2018.11.002

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• 骨外科 •

铁蓄积通过还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4激活活性氧自由基抑制间充质干细胞与体内成骨功能

中华实验外科杂志, 2018,35(11) : 1991-1994. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2018.11.002

摘要

目的

研究铁蓄积对间充质干细胞(MSCs)影响，探索铁蓄积在MSCs层面对成骨功能抑制的可能机制。

方法

体内实验，将8周龄C57雄性小鼠，分为对照组(Ctrl)和实验组(FAC)，实验组腹腔注射枸橼酸铁铵(FAC)每周0.1 g/kg，8周后两组均检测：血清铁蛋白(FER)、成骨标志物(P1NP)、股骨远端骨小梁三维形态重建和空间结构参数、MSCs占骨髓细胞比例。体外实验，取C57雄性小鼠骨髓分离培养MSCs细胞，分为细胞对照组和细胞实验组，细胞实验组加FAC干预24 h，两组均行活性氧自由基(ROS)水平、还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)表达水平检测。

结果

FAC组血清铁蛋白[(14.72±0.97) μg/L]高于对照组[(4.92±0.82) μg/L]，P＝0.002；FAC组骨髓MSCs占骨髓比例[(2.08±0.98)%]低于对照组[(3.98±0.82)%]，P＝0.004；FAC组细胞ROS的Mean值(56.26±8.36)高于对照组(257.65±12.69)，P＝0.000；FAC组细胞NOX4蛋白表达上升；FAC组P1NP[(4.81±0.51) ng/ml]低于对照组[(10.06±0.96) ng/ml]，P＝0.001。micro-CT检测的FAC组骨密度[(53.12±9.86) mg/mm³]低于对照组[(103.76±7.92) mg/mm³]，P＝0.001；FAC组骨小梁空间结构参数显示：FAC组骨体积分数(BV/TV)：[(11.23±1.86)%]低于对照组[(18.63±2.02)%]，P＝0.002；FAC组骨小梁厚度(Tb.Th)：[(0.057±0.018) mm]低于对照组[(0.083±0.006) mm]，P＝0.003；FAC组骨小梁数目(Tb.N)：[(0.92±0.22) N/mm]低于对照组[(1.25±0.18) N/mm]，P＝0.004。

结论

铁蓄积后，成骨指标降低可能与MSCs受抑制有关，MSCs受抑制可能与铁蓄积诱导NOX4激活ROS相关。

引用本文: 袁晔, 费蓓蓓, 俞晨, 等. 铁蓄积通过还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4激活活性氧自由基抑制间充质干细胞与体内成骨功能 [J] . 中华实验外科杂志,2018,35 (11): 1991-1994. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2018.11.002

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间充质干细胞(MSCs)是一类由中胚层分化的多能干细胞。近年来铁蓄积被认为是骨质疏松症的危险因素并且影响成骨功能^[1]。我们使用铁蓄积动物模型，观察铁蓄积对体内骨髓MSCs的影响，探讨铁蓄积与活性氧自由基(ROS)相关性。

贡献者信息

袁晔

215004　苏州大学附属第二医院骨科

费蓓蓓

215004　苏州大学附属第二医院妇产科

俞晨

215004　苏州大学附属第二医院骨科

徐非

215123　苏州大学唐仲英医学研究院血液学研究中心；214122　江南大学无锡医学院

王亮

215004　苏州大学附属第二医院骨科

杨帆

215004　苏州大学骨质疏松症诊疗技术研究所

张辉

215004　苏州大学附属第二医院骨科

李光飞

215004　苏州大学附属第二医院骨科

张志芳

215000　苏州市卫生和计划生育委员会

高焱

215004　苏州大学附属第二医院骨科

刘功稳

215004　苏州大学附属第二医院骨科

徐又佳

215004　苏州大学附属第二医院骨科

通信作者

徐又佳

215004　苏州大学附属第二医院骨科

Email：xuyoujia@suda.edu.cn

关键词

铁蓄积; 间充质干细胞; 骨质疏松; 活性氧自由基;

基金项目

国家自然科学基金（81572179、81773439、81500680）

江苏省科技厅临床医学技术专项（BL2014044）

苏州大学附属第二医院优势学科群（XKQ2015001）

苏州市临床医学中心（Szzxj201504）

苏州市民生科技项目（SS201634）

苏州大学附属第二医院预研基金（SDFEYQN1608）

苏州大学青年教师科学基金项目（SDY2011A28）

江南大学2018青年基金（K2050205）

江苏省研究生科研与实践创新计划项目（KYCX18_2531）

作者声明

袁晔、费蓓蓓为共同第1作者

历史

出版日期：2018-11-08

收稿日期：2018-04-16

Orthopeadic Surgery

Iron accumulation induces reactive oxide species to inhibits mesenchymal stem cells and osteogenesis via nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced oxidase 4 activation

Yuan Ye, Fei Beibei, Yu Chen, Xu Fei, Wang Liang, Yang Fan, Zhang Hui, Li Guangfei, Zhang Zhifang, Gao Yan, Liu Gongwen, Xu Youjia

Published 2018-11-08

Cite as Chin J Exp Surg, 2018,35(11): 1991-1994. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2018.11.002

Abstract

Objective

To study iron accumulation affect on mesenchymal stem cells (MSCs), and to explore iron accumulation in MSCs level pathogenesis.

Methods

In vivo, 6-8 weeks C57 male mice were devived into control group and experimental group, the experimental group was intraperitoneally injected with ferric ammonium citrate (FAC) of 0.1 g/kg/week intervention in eight weeks, the two groups were tested: serum ferritin (FER), osteogenesis markers procollagen type 1 amino-terminal propeptide (P1NP), distal femur trabecular bone reconstruction of three dimensional form and spatial structure parameter, MSCs accounted for the proportion of bone marrow cells. In vitro, 6-8 weeks male C57 mice bone marrow tissue were separation, MSCs were cultivated and devided after reaching a certain number in the control group and experimental group. After 24 h FAC intervention in experimental group, two groups were tested: reactive oxygen species (ROS), nicotinamide adenine dinucleotide phosphate reduced oxidase 4 (NOX4) expression level. Statistical analyses were performed.

Results

FAC group serum FER [(14.72±0.97) μg/L] was elevated compared to control group [(4.92±0.82) μg/L], P=0.002. FAC group bone marrow MSCs [(2.08±0.98)%] was reduced compared to control group [(3.98±0.82%)%], P=0.004. FAC group MSCs ROS mean value (56.26±8.36) was exceed to control group (257.65±12.69), P=0.000; MSCs NOX4 cell protein was increased compared with the control group; Osteogenesis index P1NP in FAC group [(4.81±0.51) ng/ml] was decreased compared to control group [(10.06±0.96) ng/ml], P=0.001. The micro-CT detection of bone mineral density in FAC group [(53.12±9.86) mg/mm³] was decreased compared to control group [(103.76±7.92) mg/mm³]. FAC group spatial structure parameter showed bone volume/ tissue volume (BV/TV): [(11.23±1.86)%] was decreased compared to control group [(18.63±2.02)%], P=0.002; FAC group trabecular thickness (Tb. Th): [(0.057±0.018) mm] was decreased to control group [(0.083±0.006) mm], P=0.003; FAC group trabecular number (Tb. N): [(0.92±0.22) N/mm] was decreased compared to control group [(1.25±0.18) N/mm], P=0.004.

Conclusion

The osteogenetic activity is restrained after iron accumulation may be associated with increased MSCs ROS, MSCs ROS increased may be related to iron accumulation induced NOX4 activation.

Key words:

Iron accumulation; Mesenchymal stem cells; Osteoporosis; Reactive oxide species

Contributor Information

Yuan Ye