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患者男性，25岁，汉族，2016年本院门诊考虑"慢性肾衰竭"收治入院。患者1周岁时曾有尿道排石症状，未重视且未就诊。8年前在当地医院因双肾结石进行手术治疗，未规律随访诊治。2周前无明显诱因下出现恶心呕吐，每天3~4次胃内容物，伴尿量减少，每天约600~700 ml，当地医院查血肌酐3024.0 μmol/L，血红蛋白55 g/L，尿红细胞48691个/μl，白细胞4403个/μl，尿蛋白（3+）。超声提示双肾多发结石。诊断"双肾结石、慢性肾脏病5期"，给予血液透析治疗，补充红细胞生成素等对症处理。父母非近亲婚配，父亲意外去世，母亲体健。无该病家族史。入院查体：脉搏110次/min，呼吸19次/min，血压153/89 mmHg，体温36.8℃。神志清，精神可，皮肤巩膜无黄染，重度贫血貌，全身浅表淋巴结未扪及明显肿大，心律齐，心肺听诊阴性。腹部体征阴性。双肾区轻度叩击痛，双下肢无水肿。可见右股静脉透析导管留置。实验室检查：生化：白蛋白32.3 g/L，尿素20.28 mmol/L，肌酐1325.1 μmol/L，钾3.97 mmol/L，钙2.07 mmol/L，磷1.68 mmol/L。血红细胞计数1.91×1012/L，血红蛋白52.0 g/L，血小板计数192×109/L，ABO血型A型，Rh血型阳性；甲状旁腺素218.2 ng/L；尿蛋白（2+），尿比重1.008，尿沉渣红细胞计数16.9个/μl。影像学检查：CT尿路成像：双肾多发铸型结石；双肾排泄功能受损。见图1。多普勒超声检查：双肾髓质钙质沉积，双肾皮质回声增强，肝脏回声增粗，脾大，厚约52 mm，左房增大，左室壁增厚，左室舒张功能减退。基因分析：患者幼年发病，反复发作，双肾多发铸型结石，伴肾功能衰竭，因而高度怀疑原发性高草酸尿症。采用下一代基因测序检测患者泌尿系统疾病相关基因的外显子和附近区域，发现患者携带AGXT基因复合杂合变异c.32C>G （p.P11R）和c.638C>T（p.A213V）。见图2。错义变异c.32C>G（p.P11R）遗传于母亲，其蛋白的改变为第11号脯氨酸置换为精氨酸，变异频率为45.74%；错义变异c.638C>T（p.A213V）遗传来源未知（可能为父源），其蛋白的改变为第213号丙氨酸置换为缬氨酸，变异频率为42.57%。诊断：原发性1型高草酸尿症（primary hyperoxaluria type 1，PH1）、双肾结石、慢性肾脏病5期、肾性贫血、肾性高血压。给予每周3次，每次4 h高通量血液透析治疗，纠正肾性贫血、慢性肾脏病矿物质和骨异常，控制血压，建立长期透析通路。
PH1是罕见的常染色体隐性遗传病，其患病率为（1~3）/百万。突尼斯报道13%的儿童终末期肾脏病（ESRD）是由PH1引起[1]。目前国内仅有个案报道。AGXT基因是已知的唯一与PH1发病相关的基因[2]，其突变造成肝内丙氨酸乙醛酸氨基转移酶（alanine-glyoxylate aminotransferase，AGT）缺乏，乙醛酸转氨生成甘氨酸减少，氧化生成草酸增加，草酸盐在多个器官组织沉积，累及肾脏、骨骼系统、视网膜、大动脉等器官。超过50%患者就诊时出现肾衰竭[3]。AGXT基因位于常染色体2q37.3（GenBank编号：NT_005416），其11个外显子中c.508G>A（p.G170R）、c.33_34insC、c.731T>C和c.454T>A是最常见致病突变位点[4]。基因测序检测AGXT外显子及其剪切区是诊断PH1的重要手段[1,5]，可作为PH1的一线检查，存在致病纯合或杂合突变就可以确诊[6,7,8]。在AGXT基因分析不能解释PH1时可考虑肝穿刺活检测定AGT酶活性进行诊断[9,10]。结石成分分析提示存在95%的单水草酸钙是PH1的另一个特点。血尿草酸水平升高有助于PH1早期诊断，但目前临床极少开展该项目检测。
PH1临床罕见，病程较长，临床表现多样，极易误诊。近年来国内有不少关于PH1误诊误治的报道，更有因尿毒症行肾移植术后早期出现肾功能不全进而发现本病的案例[11,12,13]。本例患者符合PH1的临床特点，幼时起病，反复发作双肾结石，逐渐进展至ESRD，CT检查提示双肾多发铸型结石，双肾排泄功能受损。多普勒超声检查显示肝脏回声增粗，脾大，左房增大，左室壁增厚，左室舒张功能减退，提示存在草酸盐沉积的肾外表现。遗憾的是本例患者表现为铸型结石，无结石从尿道排出，因而无法取样行结石分析。基因分析提示患者携带AGXT基因复合杂合变异c.32C>G（p.P11R）和c.638C>T（p.A213V）。人类基因突变数据库（编号：CM093783）、ClinVar数据库均显示c.32C>G为致病性变异；SIFT、polyphen2、CADD蛋白功能预测软件显示c.32C>G和c.638C>T均为致病性，其中CADD预测值均>20。根据美国医学遗传学和基因组学会（ACMG）对基因变异临床意义的分类标准，AGXT基因c.32C>G及c.638C>T分别为致病变异和可能致病变异[14]。结合临床表现和基因检测结果，本例患者PH1诊断可明确。
目前PH1的治疗尚无特效药物，肝肾联合器官移植能够治愈该病，但是器官来源的短缺极大地制约了治疗。OxalEurope专家组针对PH1疾病发展的各个阶段给出建议如下：摄入液体，充分水化，口服维生素B6和枸橼酸钾是主要保守治疗措施；推荐高效透析，比如每日透析，夜间透析，腹透和血透结合以及高通量透析；推荐联合肝肾联合移植，不推荐单独的肾脏移植[15]。本例患者目前处于肝肾联合移植等待期，同时接受每周3次高通量血液透析，评估透析充分性达标。近年来分子疗法治疗PH1也取得一定进展。体外研究证实新型共轭聚合物AGT可以到达肝脏细胞内并发挥作用[16]；鉴于PH1是单基因致病，有研究者认为基因治疗适用于该病[17]；目前基于腺相关病毒载体的技术可以使AGXT及基因在动物模型肝细胞中长期表达[18]。未来需要联合各种方案，通过减少肝脏草酸盐的产生和阻止草酸盐在肾脏中的过度沉积治疗PH1患者，避免行器官移植术[19]。
近年来随着亲属活体肾移植的积极开展，需要对移植肾受者的病因做更加细致的评估，特别对有结石家族史或者幼年起病、结石伴肾功能受损，伴有多个系统受累的患者需考虑PH1的可能。OxalEurope专家组在2012年针对PH1的早期筛查和诊断做出如下建议：儿童首次发现肾结石和成人反复肾结石，并且体液或组织中发现草酸钙化合物，考虑PH1的诊断；对有PH1表现型的患者进行基因检测，对确诊患者的家属进行筛查；对已经有PH1子女的父母进行产前突变分析，对父母或兄弟姐妹们进行扩大突变分析[15]。本例患者由于在亲属活体肾移植术前确诊PH1，及时更改手术方案，避免了患者家庭极大的疾病和经济负担。
总之，PH1临床罕见，临床表现差异大，常累及肝肾重要脏器并引起功能衰竭，需要临床医师加强对该病的认识，及时诊治，避免误诊误治。对肾结石导致的ESRD患者进行肾移植术前评估时，需要对肾结石原因进行深入分析，需排查PH1。
