报告4例Castleman病（CD）继发肾损害病例。CD经淋巴结活检证实，肾损害经肾组织活检确诊。知网、万方、Pubmed及Medline网站上检索相关病例报道，复习119例CD继发肾损害患者的临床资料及预后。CD最常见类型为浆细胞型，最常见肾脏病理改变依次为血栓微血管病变（TMA）、淀粉样变（AA）及间质性肾炎。肾脏临床表现多为急性肾损害（AKI）、慢性肾脏病（CKD）及肾病综合征（NS）。局限型CD（UCD）治疗以手术切除为主，预后较好。多中心型CD（MCD）目前尚无统一治疗方法，最常单独用激素治疗。
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Castleman病（CD）又被称为巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一种少见的慢性淋巴组织增生性疾病。目前没有其发病率的具体数值，美国多中心流行病学资料显示10年发病率为每百万人口中2.4人[1]。我们报告4例CD继发肾损害患者的临床资料及预后，并回顾性复习了119例CD继发肾损害的文献，旨在分析总结CD的临床、病理特点及预后，为其临床诊疗提供依据。
病例1 患者女，52岁，因"左侧腹股沟包块切除术后6年，再发包块1年"于2016年1月入院。6年前因左侧腹股沟肿物于当地医院全麻下行左侧腹股沟包块切除术，自诉当时病理结果为淋巴结炎。2015年1月再次发现左侧腹股沟包块，入院前9 d彩色超声检查示：双侧腹股沟淋巴结肿大，腹腔内有稍低回声团，考虑为肿大淋巴结。腹股沟淋巴结病理检查结果示：符合CD（混合型）改变。患者拒绝接受治疗，遂给予对症治疗，病情稳定后出院。2017年11月因"双下肢水肿、蛋白尿2周"入院。入院2周前劳作后出现双下肢水肿，伴双下肢、腹部瘀点，余未诉不适。当地医院检查尿蛋白（2+）。入院查体：全身散在多处皮肤瘀斑，双下肢指凹性水肿。尿蛋白量1.54 g/24 h，血尿素氮5.1 mmol/L，血肌酐78 μmol/L。肾脏穿刺活检病理结果示：毛细血管内增生性IgA肾病（IgAN）伴血栓微血管病变（TMA）。由于患者既往存在CD，考虑CD继发肾损害。明确诊断后，行CHOP方案化疗4周期，随访至6个月后，患者淋巴结缩小，尿蛋白转阴，血肌酐100 μmol/L。
病例2 患者女，32岁，因"乏力伴纳差，间断发热1个月"于2018年5月入院，当地医院查血尿素氮3.6 mmol/L，血肌酐120 μmol/L，胸部CT提示纵隔淋巴结肿大。查体：浅表淋巴结无肿大。因尿蛋白量1.41 g/24 h逐行肾脏穿刺活检术，病理结果示：TMA伴急性肾小管坏死（ATN）及基底膜节段均质增厚，伴代谢综合征肾损害改变。根据其临床表现考虑CD，但因肿大淋巴结消失，建议淋巴结复现后行淋巴结穿刺以明确诊断，给予对症治疗后出院。出院半月后患者因"发热2 d"再次入院，双侧腋窝可触及肿大淋巴结，血尿素氮8.2 mmol/L，血肌酐166.9 μmol/L，于2018年7月行淋巴结穿刺活检，病理结果示：CD（浆细胞型）。明确诊断后，行CHOP方案化疗4周期，随访至今，患者肿大淋巴结消失，肾功能恢复正常，血肌酐89 μmol/L。
病例3 患者男，39岁，因"眼睑水肿5年余，加重1年余，发现血肌酐升高10 d"于2018年11月入院。查体：眼睑水肿。血尿素氮9.40 mmol/L，血肌酐121 μmol/L。超声检查示：双侧腹股沟区淋巴结肿大；胸部CT示：两肺少许炎性反应改变。纵隔内及腋窝下淋巴结肿大。肾脏穿刺活检病理结果示：（1）伴有显著浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润的急性肾小管间质性肾病；（2）免疫复合物介导的肾小球肾炎。淋巴结穿刺病理结果示：CD（浆细胞型）。明确诊断后，建议患者行化疗，患者拒绝治疗后出院，现已失访。
病例4 患者女，46岁，因"发现泡沫尿及双下肢指凹性水肿3个月余，左侧上肢、肩背部痛半月余"于2019年2月入院。3个月前因颈部多发淋巴结肿大于当地医院行"右颈部淋巴结清扫术"，病理结果示"CD（透明血管型）"。2个月前于本院消化科诊断为"肝硬化；多浆膜腔积液；全身多处淋巴结肿大查因；肾功能不全"。查血尿素氮9.80 mmol/L，血肌酐131 μmol/L，给予对症治疗，症状好转后出院。本次入院查体：双下肢指凹性水肿。血尿素氮9.40 mmol/L，血肌酐128 μmol/L，尿蛋白量1.54 g/24 h。肾脏穿刺活检病理结果示：（1）TMA；（2）IgAN。因患者既往有CD病史，考虑为CD继发肾损害。明确诊断后给予"COP+干扰素+沙利度胺"方案化疗，已进行3周期，患者淋巴结较前缩小，尿蛋白量减少，血肌酐67 μmol/L。现仍在治疗中，有待进一步随访。
CD发病率低，其中CD继发肾损害更为罕见，约为8.5%~25.0%[2]。检索郑州大学第一附属医院2011年10月至2019年2月数据库，诊断为CD的病例共218例，其中继发肾损害仅4例。根据病理改变，CD可分为透明血管型（HV）、浆细胞型（PC）及混合型（MIX）。根据临床表现，CD可分为局限型（UCD）和多中心型（MCD）[3]。我们报告的4例均为MCD。4例淋巴结活检2例为PC，1例HV，1例MIX。肾脏穿刺活检3例为TMA（其中2例伴IgAN），1例为肾小管间质性肾炎。4例诊断为CD继发肾损害时的临床病理改变见表1，表2。
4例Castleman病继发肾损害患者临床病理改变及Castleman病分型
4例Castleman病继发肾损害患者临床病理改变及Castleman病分型
| 序号 | 肾损害表现 | CD分型 | ||
|---|---|---|---|---|
| 临床表现 | 病理改变 | 临床分型 | 病理分型 | |
| 例1 | 肾病综合征 | 毛细血管内增生性IgA肾病伴血栓微血管病变 | 多中心型 | 混合型 |
| 例2 | 急性肾损伤 | 血栓微血管病变伴急性肾小管坏死，基底膜节段均质增厚，伴代谢综合征肾损害 | 多中心型 | 浆细胞型 |
| 例3 | 慢性肾脏病 | 急性肾小管间质性肾病伴浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润；免疫复合物介导的肾小球肾炎 | 多中心型 | 浆细胞型 |
| 例4 | 慢性肾脏病 | 血栓微血管病变；IgA肾病 | 多中心型 | 透明血管型 |
4例Castleman病继发肾损害患者治疗前后实验室检查结果
4例Castleman病继发肾损害患者治疗前后实验室检查结果
| 项目 | 例1 | 例2 | 例3 | 例4 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗前 | 治疗后 | |
| 血WBC(×109/L) | 8.0 | 4.4 | 10.6 | 5.3 | 6.5 | 2.7 | 3.0 |
| 血RBC(×1012/L) | 4.19 | 2.77 | 3.00 | 4.63 | 4.21 | 3.86 | 4.4 |
| 血Hb(g/L) | 130 | 95 | 84 | 135 | 117 | 116 | 129 |
| 血Plt(×109/L) | 269 | 264 | 778 | 324 | 213 | 114 | 134 |
| 尿蛋白定性 | 3+ | - | 1+ | 1+ | - | 2+ | 1+ |
| 尿RBC(个/μl) | 67 | 7.3 | 2 | 2 | 5 | 19 | 46 |
| 尿WBC(个/μl) | 60 | 79 | 2 | 16 | 0 | 9 | 8 |
| 尿蛋白量(g/24 h) | 1.54 | 未测 | 1.41 | 未测 | 0.26 | 0.79 | 0.66 |
| 血Alb(g/L) | 29.6 | 40.7 | 32 | 42.8 | 33.9 | 37.7 | 37.3 |
| 血BUN(mmol/L) | 5.1 | 4.9 | 3.6 | 6.6 | 9.4 | 9.8 | 6.6 |
| 血肌酐(μmol/L) | 78 | 100 | 120 | 89 | 121 | 131 | 67 |
| eGFR[ml·min-1·(1.73 m2)-1] | 75.01 | 55.16 | 51.64 | 73.60 | 64.58 | 42.10 | 94.02 |
| 血清铁蛋白(μg/L) | 165.5 | 未测 | 497.0 | 64.1 | 239.8 | 118.9 | 100.9 |
| C反应蛋白(mg/L) | <5.00 | 0.61 | >150.00 | 未测 | 1.33 | 9.00 | 20.30 |
| 血抗核抗体 | - | 未测 | - | 未测 | - | - | 未测 |
| 血抗中性粒细胞胞质抗体 | - | 未测 | - | 未测 | + | - | 未测 |
| 血IgG(g/L) | 14.50 | 未测 | 23.00 | 13.70 | 70.62 | 24.86 | 16.61 |
| 血IgA(g/L) | 5.70 | 未测 | 3.62 | 0.81 | 0.93 | 4.60 | 1.96 |
| 血IgM(g/L) | 1.05 | 未测 | 1.35 | 3.36 | 0.48 | 1.58 | 1.85 |
| 血C3(g/L) | 0.89 | 未测 | 1.82 | 未测 | 0.40 | 1.11 | 1.02 |
| 血C4(g/L) | 0.18 | 未测 | 0.29 | 未测 | 0.04 | 0.27 | 0.22 |
| 血清游离κ轻链(g/L) | 13.1 | 未测 | 16.7 | 12.1 | 未测 | 14.2 | 14.5 |
| 血清游离λ轻链(g/L) | 8 | 未测 | 15.4 | 5.66 | 未测 | 9.07 | 8.72 |
| 血清游离轻链κ/λ比值 | 1.64 | 未测 | 1.08 | 2.14 | 未测 | 1.57 | 1.66 |
| 血固定免疫电泳 | IgA/λ(+) | 未测 | IgG/λ(+) | - | - | IgA/λ(+) | |
| 尿本周蛋白 | λ(+) | 未测 | λ(+) | - | - | - | |
| 血白细胞介素6(ng/L) | 2.1 | 未测 | 未测 | 未测 | 未测 | 未测 | 未测 |
| 血管内皮生长因子(ng/L) | 33.0 | 未测 | 未测 | 未测 | 34.7 | 456.1 | 未测 |
| 随访时间 | 6个月 | 10个月 | 未治疗 | 3个月 | |||
CD累及肾损害发病率低，现有文献多为病例报道。检索知网、万方、Pubmed及Medline数据库，排除评论性文章及综述，排除肾原发性CD病，或原有肾脏病基础上合并CD的病例。共检索病例119例，对检索病例及本文报道病例，共123例进行临床病理分析。结果显示CD发病年龄为（45.97±14.25）岁，男84例（68.29%），女39例（31.71%）。114例（92.68%）为MCD，9例（7.32%）为UCD。病理类型中59例（47.97%）为PC，34例（27.64%）HV，23例（18.70%）MIX，7例未分型。肾脏病理常见的表现依次为TMA（32例，26.02%）、淀粉样变（AA）（17例，13.82%）及间质性肾炎（13例，10.57%），与王素霞等[4]的研究结果一致。肾损害临床表现多为急性肾损伤（AKI）（30例，24.39%）、慢性肾脏病（CKD）（29例，23.58%）及肾病综合征（23例，18.70%）。
CD发病机制尚未完全清楚，目前的观点认为由于浆细胞增生使得体内炎性反应介质分泌增加，其中血管内皮生长因子（VEGF）及白细胞介素（IL）6增高分别导致TMA和肾淀粉样变[5]。VEGF通过调节血管通透性、内皮细胞迁移、细胞增殖等在血管生成发育和疾病发展中起作用。已有研究发现，CD患者淋巴结浆细胞及血清中VEGF均升高，而肾小球局部VEGF表达下降[6]。敲除大鼠足细胞VEGF基因后，肾脏VEGF表达下降，可导致TMA的发生。IL-6的增高可刺激肝脏合成AA蛋白的前体淀粉样蛋白A。淀粉样蛋白A在单核巨噬细胞作用下形成无法被降解的淀粉样蛋白，持续沉积形成淀粉样物质，导致肾淀粉样变。123例病例中，7例有血清VEGF数据，其中6例数值升高；9例有血清IL-6数据，其中8例数值升高。近年来，也有研究者提出感染人类免疫缺陷病（HIV）、人类疱疹病毒（HHV-8）及免疫系统紊乱等也可成为CD发病机制之一[7]。本文报道的4例患者中有2例继发IgAN。IgAN是国人最常见的肾小球肾炎之一，IgAN发病机制复杂，本文报告病例继发IgAN发病可能有以下几种原因：（1）例4患者既往患有"肝硬化"病史，IgAN可能继发于肝硬化。（2）CD病理改变特征为明显的淋巴滤泡、血管及浆细胞呈不同程度增生，浆细胞具有合成及贮存免疫球蛋白的功能。浆细胞增生，合成IgA增多，沉积于肾脏导致IgAN的发生。2例继发IgAN患者血清IgA均高于正常值。分析123例病例，排除未接受肾穿刺活检术及未报道肾脏免疫荧光结果的病例，34%（16/47）肾小球伴有IgA沉积，34%（16/47）伴有IgG沉积，34%（16/47）伴有C3沉积。
CD继发肾损害的治疗主要以治疗原发病为主。UCD治疗以手术切除为主，预后较好。Saghafi等[8]提出，头面部等无法全部切除的UCD可采用部分切除+激素的治疗方法。我们复习了9例UCD，4例手术切除+激素或秋水仙碱或IL-6抑制剂治疗，2例单纯手术切除，2例单纯激素治疗，1例单纯秋水仙碱治疗，全部患者均在随访期内部分或完全缓解。MCD目前尚无统一治疗方法，包括激素、抗肿瘤药物、化疗等。分析114例MCD患者治疗与预后，除10例未报道治疗方法，4例未接受治疗外，其余100例中有31例（31%）单独使用激素治疗，26例（26%）使用化疗，10例（10%）使用激素+免疫抑制剂治疗。中位随访时间为21（0.5，180）个月，87例（70.73%）病情好转，尿蛋白部分或完全缓解，19例（15.45%）病情恶化，14例疗效不明，3例仍在治疗中。5年生存率为91.06%（112/123）。值得注意的是，仅5例为CD继发新月体性肾炎，其中除1例好转外，其余4例中有3例进展至终末期肾病，1例死亡。Zhang等[9]研究表明，估算肾小球滤过率< 60 ml·min-1·(1.73 m2)-1是MCD患者死亡的独立预测因素。
综上所述，CD继发肾损害男性发病率大于女性，发病年龄跨度大，多见于浆细胞型CD，肾脏临床表现及病理类型各异。因此，确诊CD后需关注患者肾功能指标，若有异常应及时行肾脏穿刺活检术以明确诊断。同时，该病还需与单克隆免疫球蛋白病鉴别[10]。目前治疗尚无统一标准，仍需大型临床试验以确定最佳治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
