钙结合微丝蛋白（gelsolin）淀粉样变性是一种罕见的家族遗传性淀粉样变。我们报道1例gelsolin肾淀粉样变性，53岁男性，蛋白尿十余年，临床表现中等量蛋白尿，肾功能正常。肾组织光镜提示刚果红染色阳性，同时免疫病理阴性，gelsolin阳性，基因测序结果为gelsolin基因NM_000177.4：c.640G>A杂合突变，提示芬兰型gelsolin淀粉样变性。该患者最终诊断为gelsolin肾淀粉样变性，系国内首次报道。
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近年来国内外对遗传性淀粉样变性认识日益增多，准确诊断该类淀粉样变性可以避免不必要的治疗。本文报道1例钙结合微丝蛋白（gelsolin）致肾淀粉样变，并结合文献讨论该病临床、病理特点及诊断要点,以期加深对这一类型淀粉样变性的认识。
患者男性，53岁，因"尿面泡沫增多十余年"于2019-07-29入院。患者于2009年起无明显诱因下出现尿面泡沫增多，尿蛋白1+~2+。2019-07-10至本院门诊，查尿蛋白2+，24 h尿蛋白量1.47 g，收入院行肾活检。既往"高血压"十余年，血压最高180/120 mmHg，平时服用缬沙坦，血压控制于140/80 mmHg左右，30年前有"甲型病毒性肝炎"病史。个人史、家族史无特殊。体格检查：血压140/83 mmHg，发育正常，营养良好，心肺听诊无异常，腹部未触及肝脾肿大，双下肢无水肿。四肢感觉无异常，肌力及肌张力正常，双膝反射正常。血常规：血红蛋白135 g/L；尿常规：蛋白3+、尿红细胞1个/HP。24 h尿蛋白1.45 g，尿渗透浓度534 mmol/L。血生化：肌酐89 μmol/L，尿酸534 μmol/L，白蛋白40.4 g/L，谷草转氨酶24 U/L，谷丙转氨酶20 U/L，总胆固醇4.4 mmol/L，三酰甘油1.21 mmol/L。电解质正常。免疫指标：抗核抗体（ANA）+可提取性核抗原（ENA）、抗心磷脂抗体、链球菌溶菌素"O"、补体C3、C4、类风湿因子正常。输血系列、血免疫固定电泳、血游离轻链、甲状腺功能3项正常。双肾超声：左肾121 mm×53 mm×45 mm，右肾118 mm×44 mm×46 mm；双侧皮髓质结构欠清晰，集合系统无分离。胸部CT：右肺及左下肺小结节。心电图、肝脾超声、超声心动图、骨髓象及流式细胞检查未见明显异常，流式细胞提示浆细胞1.41%。眼科检查：双眼角膜基质浅层见线条状混浊，从角膜缘向心性扩展，下方角膜上皮糜烂，诊断：格子样营养不良Ⅱ型（Meretoja综合征），见图1。
肾脏病理光镜：12个肾小球，肾小球体积增大，结构不清晰，细胞数显著减少，系膜区见大量PAS淡染的物质沉积，其间分布少量细胞，见图2A。肾小管、间质轻度病变，肾小动脉管壁增厚，刚果红染色阳性（图2B），偏振光显微镜下可见肾小球内苹果绿双折光。冰冻切片荧光染色IgA、IgM、IgG、C1q、C3c、κ、λ阴性。石蜡免疫组化染色血清淀粉样蛋白A、转甲状腺蛋白、载脂蛋白A、溶菌酶均阴性，gelsolin阳性弥漫分布于肾小球系膜区及间质（图2C）。病理诊断考虑gelsolin肾淀粉样变性。
注：A：肾小球体积增大，系膜区均质淡染物质沉积（PAS ×400）；B：刚果红染色阳性在肾小球呈弥漫分布，在肾间质散在分布（×400）；C：肾小球及间质gelsolin阳性（免疫组化×200）
DNA分析以受检者外周血的基因组DNA为检测材料，首先将DNA打断并制备文库，然后通过捕获探针对目标基因外显子区的DNA进行捕获和富集，最后使用高通量测序平台进行变异检测。受检者的gelsolin基因（GSN）的第4号外显子上（chr9：124073097）发生了1个错义突变，编码区第640号碱基由鸟嘌呤（G碱基）变异为腺嘌呤（A碱基），导致第214号氨基酸由天冬氨酸（Asp）变为天冬酰胺（Asn）（c.640G>A，p.Asp214Asn），见图3。
gelsolin淀粉样变性于1969年在芬兰首次被报道，是一种常染色体显性遗传疾病，基因突变将导致gelsolin蛋白病理水解及错误折叠，导致多个系统的淀粉样变性[1]。该淀粉样变的外显率是100%，但主诉和症状常因个体家族而异，通常进展非常缓慢，不影响生存期[2]。gelsolin淀粉样变性最常见的表现为角膜格子状营养不良，包括颅神经的进行性神经病变及进展性皮肤松弛。gelsolin淀粉样变性是芬兰最常见的遗传性疾病之一，随后在欧洲国家、美国、伊朗和日本等其他国家也有零星报道。
肾脏受累的gelsolin淀粉样变性少见，以进行性蛋白尿为特征，目前多见于个案报道。Sethi等[3]对12例肾脏gelsolin淀粉样变进行研究，发现老年人居多，平均年龄为63.8岁，多表现为肾病综合征并伴肾功能下降。Schmidt等[4]对272例gelsolin淀粉样变患者死亡原因进行分析，结果表明虽然该类患者肾脏并发症风险增加，但是与普通人群寿命并无明显差别。肾脏累及的严重程度可能与基因型有关，Maury等[5]对一家族gelsolin淀粉样变研究表明纯合子（c.654G>A，p.Asp187Asn）表现为早发、严重的肾病，而杂合子表现为迟发、进行性肾病。
本病例为53岁男性患者，临床表现为中等量蛋白尿，肾功能正常，肾活检提示肾小球刚果红染色阳性，免疫组化提示gelsolin阳性，基因测序显示gelsolin基因杂合突变。我们结合临床表现、肾活检及基因测序确诊为gelsolin肾淀粉样变性，为国内首例。另外该患者角膜裂隙灯检查提示角膜格子样营养不良Ⅱ型亦符合该病变的特异性眼部改变。
综上所述，gelsolin淀粉样变性是一种罕见的遗传性淀粉样变性，可以累及肾脏。病理除常规的光镜及电镜发现以肾小球为主的淀粉样病变外，明确淀粉样变的类型至关重要。对于非血清淀粉样A物质（AA）型和非免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变性患者，需要考虑遗传性淀粉样变以及重链和轻/重链等其他淀粉样变性的可能，免疫组化及激光显微切割质谱分析是重要的辅助检查手段；另外对于疑似遗传性淀粉样变的患者，基因检测可明确诊断并发现突变类型。该病例如能在后续研究中使用激光微切割对淀粉样蛋白进一步分析并完善家系其他成员的临床资料及基因检测，将更有利于研究中国人群中gelsolin淀粉样变性的特点。
志谢 感谢东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心为检测肾组织淀粉样物质提供的帮助
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
