探讨临床药师参与危重感染患者药物治疗的实践方式。
临床药师在参与１例呼吸衰竭合并感染患者的治疗过程中，对于药物治疗浓度过高进行了系统分析并给予了临床合理建议，参与了患者药物使用方案的调整同时做好了药学监护等方面的工作。
临床药师协助临床医生给予患者进行积极救治，并及时做好药学监护，患者感染得到控制。
临床药师以专业特长参与临床治疗，可促进合理用药，提高药物治疗水平。
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患者，男，78岁，因"舞蹈症、口腔蜂窝织炎和脓肿"收住本院普通病房，入院检查：白细胞计数12.58×109/L，中性粒细胞80.7%；总蛋白56.9 g/L，白蛋白30.1 g/L，肌酐105.1 μmol/L，尿素氮11.7 mmol/L。予以替卡西林克拉维甲酸联合奥硝唑抗感染治疗。入院第3 d患者突然出现胸闷气急，心电监护提示：心率130次/min，脉氧87%，血压95/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。立即予以吸痰，吸出大量脓性痰液，急查血气分析提示氧分压57 mmHg，二氧化碳分压57 mmHg。后患者脉氧逐渐上升至99%，心率110次/min，血压117/70 mmHg。CT提示双肺炎症。转入ICU。入科诊断：舞蹈症，口腔蜂窝织炎和脓肿，肺部感染，呼吸衰竭。
患者转入ICU后行气管插管接呼吸机辅助呼吸，抗菌药物调整为亚胺培南500 mg，1次/6 h，同时给予止咳化痰、营养支持，抑酸、维持水电解释酸碱平衡等综合治疗。第4 d患者C-反应蛋白>190 mg/L；总蛋白40.9 g/L，白蛋白18.8 g/L，尿素16.8 mmol/L，肌酐83 μmol/L。之后患者病情一度稳定。入院第8、9 d患者连续2 d痰涂片均找到霉菌。第9 d X光全胸片提示：双上肺感染，较前片好转；停用亚胺培南，给予阿莫西林舒巴坦3.0 g，1次/8 h静滴；氟康唑氯化钠注射液（负荷量400 mg，1次/d，维持量200 mg，1次/d）静滴。第11 d白细胞计数10.35×10 9/L，中性粒细胞78.6%，C-反应蛋白132 mg/L；尿素10.2 mmol/L，肌酐61 μmol/L。第13 d下午患者开始出现寒颤，呼吸急促，脉氧下降，心率增快，最快至200 bpm左右，脉氧最低至90%，给予琥珀酸氢化可的松100 mg静脉推注，约0.5 h后寒颤渐止，体温上升至40°。留取血培养，将抗菌药物调整为美罗培南1.0 g，1次/12 h静脉泵入；万古霉素1.0 g，1次/12 h静滴。第14 d患者持续高热。血培养为阴沟肠杆菌，药敏提示对青霉素、一二代头孢耐药；痰培养为鲍曼不动杆菌，药敏提示仅对丁胺卡那中敏；白细胞计数15.57×109/L，中性粒细胞97.2%，C-反应蛋白>160 mg/L；降钙素原>30 ng/ml；尿素16.4 mmol/L ，肌酐97 μmol/L；万古霉素谷浓度22.86 μg/ml；患者停用万古霉素。第15 d CT提示：左侧上颌窦、右侧蝶窦、双侧筛窦炎症，五官科会诊后高度怀疑上颌窦曲霉菌感染，将氟康唑调整为伏立康唑（负荷剂量400 mg，1次/12 h；维持剂量200 mg，1次/12 h）。第16 d患者持续高热，口腔脓液培养为鲍曼不动杆菌，药敏实验提示仅对丁胺卡那中敏；患者加用头孢哌酮舒巴坦3.0 g，1次/12 h。第17 d全院大会诊临床药师建议加大头孢哌酮舒巴坦用药频率，患者上颌窦考虑为曲霉菌感染，可用伏立康唑联合两性霉素B抗真菌，待两性霉素B达稳态后停用伏立康唑，但患者高龄，及时关注药物副作用以及患者肝肾功能变化。临床将头孢哌酮舒巴坦剂量调整为3.0 g，1次/8 h。第20 d患者体温逐渐恢复正常，白细胞计数11.18×109/L，中性粒细胞92.8%，C-反应蛋白106 mg/L；降钙素原13.36 ng/ml。之后患者生命体征平稳，第26 d至普通病房继续治疗。
患者此次感染主要为G-菌感染，通过细菌培养分别检测出阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌，在治疗上给予了美罗培南和头孢哌酮舒巴坦。在院内大会诊之后患者增加了头孢哌酮舒巴坦的剂量。最终患者的感染得到了很好的控制。现对治疗过程中出现的万古霉素血药浓度升高问题以及鲍曼不动杆菌的治疗问题做进一步分析。
该患者为一老年男性，在给予了万古霉素常规剂量1.0 g，1次/12 h后血药浓度达到了22.86 μg/ml。对于重症患者来说临床上影响万古霉素血清谷浓度的可能因素包括年龄、性别、体质量、血肌酐、给药剂量、液体平衡量、血清白蛋白水平、联合用药等[1]。从联合用药看，患者没有合并使用会影响肾功能及万古霉素代谢的药物。临床药师分析该患者血药浓度过高的原因可能还是与肾功能及低蛋白血症相关。（1）肾功能不全对万古霉素血药浓度的影响。在所有影响万古霉素血药浓度的因素中肾功能是最重要影响因素。特别对于重症患者来说在急性期时血流动力学不稳定，血供优先向脑、心脏、肺脏等重要脏器分布，肾脏血流减少，加之病原菌毒素、机体免疫复合物形成以及复杂药物治疗的毒性作用引起肾脏功能受损，就会出现肾脏对药物的清除减低，导致药物在体内蓄积。万古霉素在体内基本不代谢，给药剂量的90％以原形经肾脏清除。肾功能正常时万古霉素半衰期为4～6 h；肾功能减退者，半衰期延长；对肾衰竭患者，平均半衰期为7.5 d[2]。目前，出于万古霉素治疗有效性的考虑，建议万古霉素剂量使其血药谷浓度达10～20 mg·L-1[3]。国外的文献结果显示，当万古霉素谷浓度超过推荐范围>20 mg/L时，肾毒性发生率非常高，甚至高达65%[4]。其发生机制可能是万古霉素诱导肾小管曲端上皮细胞氧化应激，损害肾小球并导致肾小管发生缺血坏死有关。万古霉素治疗指数窄，患者个体差异大，该患者入院时血肌酐为105.1 μmol/L，根据Cockcroft公式计算得出内生肌酐清除率为48.08 ml/min，属于轻度肾功能不全。尽管之后患者的血肌酐为61 μmol/L，肾功能有所好转。可是患者在使用了万古霉素1 d后肌酐又上升到97 μmol/L。患者的肾功能不全使万古霉素的清除减少，在体内的半衰期延长，最终导致血药浓度增高。（2）低蛋白血症对万古霉素血药浓度的影响。患者入ICU后总蛋白40.9 g/L，白蛋白18.8 g/L，为低蛋白血症。万古霉素静脉滴注后在体内的血浆蛋白结合率约55%。当患者血清白蛋白减少时，会导致万古霉素与蛋白结合率降低，血液中游离的万古霉素增多。有研究报道当严重低蛋白血症（血清白蛋白<2.5 g/dl）时，与非低蛋白血症的患者相比较万古霉素的半衰期明显延长；且肾毒性显著增加，这也会导致万古霉素在体内蓄积[5]。通常情况下，当发现患者血药浓度高于20 mg/L时，为了避免万古霉素对肾脏的毒性，应进行用药剂量的调整或者停用万古霉素。临床药师分析了这名患者万古霉素血药浓度过高的原因过后，鉴于患者细菌培养为阴沟肠杆菌感染，阴沟肠杆菌为G-菌，因此建议临床停用万古霉素。
鲍曼不动杆菌具有强大的获得耐药性和克隆传播的能力，多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界性流行，已成为我国院内感染最重要的病原菌之一[6]。该患者药敏结果提示仅对丁胺卡那中度敏感，属于泛耐药鲍曼不动杆菌。对于泛耐药的鲍曼不动杆菌感染，采用二药联合甚至三药联合治疗，主要联合药物包括舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂、米诺环素(或多西环素)、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素和替加环素[7,8]。有研究显示单用头孢哌酮舒巴坦且提高头孢哌酮舒巴坦剂量能成功治疗泛耐药鲍曼不动杆菌所致的医院获得性肺炎[9]。其原因在于舒巴坦与其他酶抑制剂不同，能够直接不可逆地结合不动杆菌中的PBP2，从而对这些细菌有直接杀菌作用，显现了其对不动杆菌独特的杀菌能力，同时他还可抑制多种β内酰胺酶，因此一直保持着对鲍曼不动杆菌的中度敏感。随着舒巴坦浓度的增加，被抑制的不动杆菌累计比率也逐渐升高。根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》建议在治疗耐药鲍曼不动杆菌时头孢哌酮／舒巴坦的常用剂量为3.0 g（头孢哌酮2.0 g联合舒巴坦1.0 g）1次/8 h或1次/6 h，静脉滴注。虽然药品说明书建议对于一般感染，舒巴坦的常用剂量不超过4.0 g/d，但对耐药的鲍曼不动杆菌感染国外推荐可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d。该患者是老年人，而且之前有过肾功能不全，丁胺卡那的使用会加重肾脏损伤，因此考虑先使用头孢哌酮舒巴坦进行治疗。之前患者已经在使用美罗培南治疗阴沟肠杆菌，因此采用了美罗培南联合头孢哌酮舒巴坦的治疗方案。但治疗后患者感染情况控制不佳。随后临床采纳药师建议，增加了头孢哌酮舒巴坦的剂量，将其剂量由3.0 g，1次/12 h调整为3.0 g，1次/8 h，患者的感染得到了很好的控制。
总之，对于ICU重症患者的感染治疗是十分复杂的，要考虑多方面的因素，并需要进行综合性的分析。该患者的抗感染治疗也较为复杂，包括了一开始使用亚胺培南治疗肺部感染，再之后使用万古霉素、美罗培南的广覆盖治疗，到最后明确病原菌，使用美罗培南联合头孢哌酮舒巴坦的治疗。此外还包括了使用氟康唑和伏立康唑对真菌感染的抢先及预防治疗。在治疗过程中临床药师协助临床医生通过PK/PD等抗菌药物相关理论分析了治疗过程中存在的问题，结合患者的实际病情给予了患者积极的救治，同时及时做好药学监护工作，保障了患者用药的安全有效。
利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。
伦理问题：作者申明已履行告知义务，并签署知情同意书。
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