原发性远端肾小管酸中毒（Distal Renal Tubular Acidosis，DRTA）是因远端肾小管尿液酸化功能受损而导致的一种极为罕见的遗传性疾病，其氢及氨的分泌减少，持续性高氯性代谢性酸中毒、阴离子间隙正常、低血钾、反常性碱性尿为其主要特点，病程长可出现生长发育障碍、肾钙质沉着、佝偻病或骨软化等等^[1,2]。原发性DRTA多数为常染色体隐性遗传病，亦有报告为常染色体显性遗传病，近年来高通量测序基因检测技术发展，越来越多的突变基因被发现，现报告本院1例经基因确诊ATP6V0A4基因突变所致的DRTA，分析其病因及临床表现，希望对临床早期诊断及我国人群致病基因突变研究提供帮助。

患儿，女婴，3月24天，慢性病程，因"反复呕吐，体质量不增2月余"入住本院。自2月龄时因类似症状在当地医院诊断为"急性胃肠炎，蛋白质-能量营养不良，电解质紊乱，特发性高钙尿症，代谢性酸中毒，遗传代谢病待排"，予抗感染、补钾补碱等对症治疗，好转出院，出院后间断呕吐，仍体重不增。患儿系G1P1，出生体重3.5 kg，生长发育落后，能抬头，会用手摸东西，粗细动作发育正常，头能随看到物体的或听到的声音转动180°。家族史父母身体健康，非近亲结婚，无遗传病性疾病家族史。

入院体格检查：头围37 cm，身长56 cm，体质量4 kg，神志清晰，精神反应差，皮肤粘膜干燥，皮肤弹性差，无皮疹，前囟凹陷，无枕秃，双眼窝凹陷，口唇粘膜干燥，心率150次/min，律齐，心音低顿，无杂音，双肺呼吸音清，无啰音，腹部稍胀，未见肠型及胃肠蠕动波，腹软，肝脾肋下未及，肠鸣音减弱，四肢肌力肌张力正常，指端暖，毛细血管充盈时间2 s。

实验室检查：血气分析，pH 7.15，二氧化碳分压（PCO₂）15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分压正常，实际碳酸氢根（HCO₃^-）5.2 mmol/L，标准碳酸氢根（HCO₃^-）8.1 mmol/L，剩余碱BE -21.4 mmol/L；血电解质，钾2.62 mmol/L，钠119.0 mmol/L，氯99.0 mmol/L，钙3.10 mmol/L，二氧化碳总量5.7 mmol/L，尿常规，pH 7.5；25羟维生素D正常。肾脏B超示双肾锥体内多个团状强回声，考虑钙盐沉积；颅脑MR平扫未见异常。根据患儿临床症状体征及实验室检查，入院第3 d修正诊断为远端肾小管酸中毒。

入院后给予碳酸氢钠静滴补碱纠酸、枸橼酸钠钾口服补钾纠酸等对症治疗9 d出院，出院后继续口服枸橼酸钠钾2 mmol/kg治疗，呕吐缓解，体质量增加，血pH及电解质等恢复至正常水平，治疗效果可，但为明确性肾小管性酸中毒为原发性还是继发性，抽取患儿静脉血进行遗传病医学外显组基因测序，基因检测由第三方金域医学检验中心负责。出院后基因测序显示患儿存在无意突变ATP6V0A4基因c.142 C>T，该变异可能导致蛋白质翻译提前终止，生成截短型蛋白，蛋白功能受影响，提示该患儿为ATP6V0A4基因突变引起的DRTA，该变异在HGMD数据库未见其相关文献报道，ESP6500siv2-ALL、千人基因组（1000g2015aug-ALL）和dbSNP147数据库均未见收录。另该患儿所检测到基因变异还有ATP6V0A4基因c. 2227C>T，该变异为错意突变，有文献报道在远端肾小管酸中毒患者中检测到该变异，ESP6500siv2-ALL、千人基因库（1000g2015aug-ALL）未见收录，dbSNP数据库有收录（rs770052600），生物信息软件预测其致病可能性较大，但软件预测结果供参考，综合考虑，尚不能明确其临床意义。

肾小管酸中毒（Renal Tubular Acidosis，RTA）是不同原因引起肾小管排泌氢离子和回吸收碳酸氢离子发生障碍，导致尿液酸化受损，以高氯性代谢性酸中毒为主要临床表现，其肾小球滤过率正常或接近正常。按病因该病可分为原发性和继发性，先天遗传性基因缺陷所致多为原发性，多见于儿童，为遗传相关的肾小管先天性功能缺陷^[3]。另多种肾脏疾病、自身免疫性疾病及药物性肾损害等可引起继发性肾小管酸中毒，多见于成人。按病理生理改变将RTA可分为4型：远端肾小管酸中毒（Ⅰ型DRTA），近端肾小管酸中毒（Ⅱ型PRTA），混合型即远端小管、近端小管同时受累（Ⅲ型RTA），高钾型远端肾小管酸中毒（Ⅳ型）。近年来随着基因检测技术的发展，发现更多的肾小管酸中毒相关基因，更多的关注遗传性RTA^[4]。

目前发现的突变基因有ATP6V0A4 、ATP6V1B1和SLC4Al基因，前两者突变引起DRTA常染色体隐性遗传，后者可引起常染色体显性遗传或者隐性遗传。据2017年4月人类基因突变数据库专业版（HGMD Professional）发布，来自350例国外人群及20例中国人群的研究，发现47个ATP6V0A4基因，34个ATP6V1B1基因，19个SLC4A1基因，在这一共100个相关致病突变基因中有11个内含子突变为剪接位点突变，其中中国人群新发突变有10例^[4,5,6,7]。有研究报道了39个常染色体隐性遗传DRTA家系，发现ATP6V0A4突变的频率较高(53.5%)，ATP6V1B1突变的频率较低（23.3%）；而Palazzo研究两者突变频率相仿。39个常染色体显性遗传DRTA家系调查除神经性耳聋外发病率不同外其他临床表现相似，ATP6V0A4基因突变的患者中伴严重的早发感音性神经性耳聋（SNHL）仅30%，ATP6V1B1基因突变的患者中伴早发性SNHL高达70%^[8]，土耳其的一项研究报告显示耳聋的患者中多尿和肾钙化更常见^[9]。

ATP6V0A4或ATP6V1B1基因突变导致低钾血症及高氯性代谢性酸中毒为其主要临床特征，如表现为呕吐、腹胀、乏力、多尿，还可出现生长发育障碍、喂养困难、听力障碍、钙盐沉积于肾脏，血钙低、抽搐、佝偻病表现、肾功能不全肾衰等。DRTA生长发育落后与慢性酸中毒呕吐能量摄入不足及酸中毒造成的人生长激素释放减低有关。晚期钙沉积长期慢性酸中毒，导致肾小管间质损害出现肾功能不全或肾功能衰竭。而内耳淋巴囊的酸碱平衡紊乱，最终导致SNHL的发生^[10]。

本例患儿因"反复呕吐，体质量不增"入院，实验室检查提示持续性阴离子间隙正常的代谢性酸中毒、低钾血症低钠血症难以纠正，尿pH>7，碱性尿，肾脏酸化功能差，肾脏彩超显示双肾锥体内多个团状强回声，考虑钙盐沉积，临床符合DRTA诊断。基因检测结果显示ATP6V0A4基因突变，ATP6V0A4基因是DRTA的致病基因之一，基因分析结果也支持DRTA诊断。患儿父母身体状况良好，无临床表现，因经济原因，其父母暂未行基因检测，患儿遗传方式符合常染色体隐性遗传。患儿听力筛查正常，其他临床表现与基因变异相符。基因检测发现的ATP6V0A4基因c.142 C>T突变，该位点突变为新发现变异，目前尚未见文献报道，本研究进一步丰富了人类基因突变库。

本例患儿第一次在某三甲医院住院，出院诊断"急性胃肠炎，蛋白质-能量营养不良，电解质紊乱，特发性高钙尿症，代谢性酸中毒，遗传代谢病待排"，再次因类似症状入住本科时，接诊医师也未及时查血气，这与肾小管酸中毒因比较罕见、非专科医师对于该病常缺乏认识、容易误诊有关。对原因不明呕吐、低钾血症、生长发育障碍等临床表现的患儿，除常规电解质、尿常规、肾功能检查，注意血气分析、肾脏B超检查，以防误诊漏诊，如有代谢性酸中毒及肾脏钙沉积，应考虑到远端肾小管酸中毒，条件许可可进一步完善基因检查明确诊断。正确的诊断可以避免严重电解质酸碱平衡紊乱危及生命，并且早期合理的治疗可促进小孩生长发育，改善预后，该例患儿我们经长期适当补碱补钾治疗，追踪半年，目前生长发育情况良好，未出现感音性神经性耳聋，肾功能正常，但仍有待以后继续严密随访。