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随着经济的快速发展和人口老龄化的加快，各种创面问题逐渐增多。创面治疗包括手术和非手术治疗。作为非手术治疗手段，外用生长因子是促进各类创面愈合或为手术提供良好创基不可或缺的治疗手段之一。外源性生长因子已在多国应用，最早使用商品化外源性生长因子成功治疗创面的报道距今约有30年的历史。目前，外用生长因子治疗创面尚未出现明显毒性作用或不良反应；但其确切疗效仍存在一定争议，其应用方式、方法仍有待进一步规范，最合理、经济的应用模式还有待明确。
创面修复包括局部炎症反应、细胞增殖分化及肉芽组织形成、组织重建3个阶段，是多因素参与的复杂而精细的生物学过程，涉及多种修复细胞、靶分子蛋白及生物因素。其中生长因子不仅可促进KC、Fb和血管内皮细胞等修复细胞的增殖、分化、迁移和凋亡，还可影响ECM成分，促进DNA、RNA和蛋白质的合成及糖酵解，甚至参与受损组织的塑形重建。创面局部生长因子及其受体活性下降、数量相对或绝对缺乏，可能是创面难愈的重要病理生理基础[1]。因此，外用生长因子理论上可促进各种创面愈合。为促进外源性生长因子在皮肤创面的合理使用，让更多患者受益，在解放军总医院付小兵院士的指导下，指南专家组经过多次讨论，制订了本指南。
本指南采用GRADE分级方法[2,3]，针对外用生长因子对皮肤创面的有效性、应用方式、剂量、浓度和疗程、可能存在的不良反应和注意事项等，提出推荐意见。首先，以"碱性成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、血小板衍生生长因子、愈合/修复、创面、人类/动物"为检索词检索《中国知网数据库》《维普数据库》《万方数据库》，以"basic fibroblast growth factor (bFGF)、acidic fibroblast growth factor (aFGF)、epidermal growth factor (EGF)、granulocyte－macrophage colony－stimulating factor (GM－CSF)、platelet－derived growth factor (PDGF)"为检索词检索《PubMed》《Web of Science》《Embase》数据库。文献发表时间为自建库起至2017年4月。检索有关外用生长因子和创面愈合的文献，并与国内生长因子生产厂家提供的有效资料进行整合。文献纳入标准如下。(1)研究类型：国内外公开发表的、关于将外源性生长因子用于创面治疗的临床试验或体内外实验研究。(2)文献语种：限中文和英文。(3)研究对象：各类创面患者或体内外实验模型。(4)干预措施：试验组/实验组应用外源性生长因子治疗创面，对照组为安慰剂治疗或常规治疗。(5)结局指标：创面愈合时间、创面愈合率等创面愈合相关指标。共检索获得中文文献3 937篇、英文文献10 262篇。查重后获得中文文献3 150篇、英文文献7 621篇。经过2次筛选，最终100篇文献入选[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103]，其中中文文献75篇、英文文献25篇。见图1。入选文献中，有关碱性FGF(bFGF)的中文文献32篇、英文文献7篇，有关酸性FGF(aFGF)的中文文献6篇、英文文献1篇，有关EGF的中文文献34篇、英文文献5篇，有关粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)的中文文献3篇、英文文献6篇，有关血小板源性生长因子(PDGF)的中文文献0篇、英文文献6篇。然后，根据GRADE分级系统评定证据质量和推荐强度：由指南支持组在指南专家组指导下，审阅文献并采用人工方法进行证据质量评级，形成"高"、"中"、"低"分级；指南专家组对筛选的文献进行审阅，在审核文献证据质量评级的基础上综合获益/伤害、患者价值观和偏好、经济成本等因素，提出各自的"推荐"或"可推荐"意见。最后由执笔人汇总大多数(≥2/3)专家意见形成证据评价等级和推荐意见。
FGF是生物体内重要的生长因子，对来源于中胚层和神经外胚层的组织细胞具有广泛的生物学作用，参与创伤修复、代谢调控、新生血管形成和胚胎发育等过程。目前，FGF家族中外用的有bFGF和aFGF。bFGF促进创面愈合的可能生物学功能如下。(1)促血管生成作用。bFGF在体内和体外均能明显促进新生血管形成，趋化各类参与血管形成的细胞，并促进其增殖和迁移，是主要的血管生成因子。(2)损伤修复作用。组织损伤后，局部bFGF表达增加，可通过趋化作用使单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、Fb等向损伤部位聚集，促进肉芽组织生成，促进组织中与损伤修复重建有关的细胞分裂增殖，对组织的损伤修复起至关重要的作用。aFGF可促进Fb等皮肤组织修复相关细胞的增殖和迁移，从而促进创面愈合。其主要机制包括：促有丝分裂活性，主要表现为促进细胞增殖、分裂；非促有丝分裂活性，如减少局部缺血等。aFGF是多种细胞的有丝分裂原，参与组织修复的多个过程。FGF促进不同类型创面愈合的证据等级及专家推荐情况见表1、表2。
碱性FGF促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
碱性FGF促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
| 创面类型 | 证据等级 | 专家推荐情况 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| 浅Ⅱ度烧伤创面 | 高 | 推荐 | 4－10 |
| 深Ⅱ度烧伤创面 | 高 | 推荐 | 4－13 |
| 新鲜外伤创面 | 中 | 推荐 | 4，14－18 |
| 供皮区创面 | 中 | 可推荐 | 4，6－7，19，20－22 |
| 慢性难愈性创面 | 中 | 可推荐 | 4－5，19，23－28 |
| 糖尿病足溃疡创面 | 中 | 可推荐 | 29－31 |
| 压疮创面 | 中 | 可推荐 | 32－35 |
| 植皮区创面 | 低 | 可推荐 | 36－37 |
| 烧伤残余肉芽创面 | 低 | 可推荐 | 4，7，38 |
| 烧伤慢性溃疡创面 | 低 | 可推荐 | 38 |
| 二氧化碳激光术后创面 | 低 | 可推荐 | 39 |
| 放射性皮炎创面 | 低 | 可推荐 | 40 |
酸性FGF促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
酸性FGF促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
| 创面类型 | 证据等级 | 专家推荐情况 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| 深Ⅱ度烧伤创面 | 中 | 可推荐 | 41－43 |
| 烧伤残余肉芽创面 | 低 | 可推荐 | 44 |
| 糖尿病足溃疡创面 | 低 | 可推荐 | 45 |
人体中几乎所有的体液、分泌液及大多数组织中都有EGF。EGF受体(EGFR)主要表达于KC，也可表达于其他多种细胞，如Fb、神经胶质细胞、平滑肌细胞和软骨细胞等。EGF具有趋化和促分裂作用，主要通过与细胞膜受体结合，在细胞内传递过程中构成复杂的代谢网络，从而控制细胞的代谢、分化等生物学活动。基于多项重要研究结果，专家认为EGF可促进多种皮肤创面愈合。EGF促进不同类型创面愈合的证据等级及专家推荐情况见表3。
EGF促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
EGF促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
| 创面类型 | 证据等级 | 专家推荐情况 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| 浅Ⅱ度烧伤创面 | 中 | 可推荐 | 46－58 |
| 深Ⅱ度烧伤创面 | 中 | 可推荐 | 46－60 |
| 供皮区创面 | 中 | 可推荐 | 46－50 |
| 烧伤残余肉芽创面 | 中 | 可推荐 | 47，49－50，52 |
| 糖尿病足溃疡创面 | 中 | 可推荐 | 46，61－67 |
| 静脉性溃疡创面 | 中 | 可推荐 | 68－70 |
| 二氧化碳激光术后创面 | 中 | 可推荐 | 71－72 |
| 植皮区创面 | 低 | 可推荐 | 47 |
| 烧伤慢性溃疡创面 | 低 | 可推荐 | 47，52 |
| 放射性皮炎创面 | 低 | 可推荐 | 73 |
GM－CSF是一种具有谱系特异性的细胞因子，其不仅可以通过自分泌的方式促进皮肤修复细胞的增殖，还可以通过介导其他细胞因子发挥促进创面愈合的作用。2008年之前，GM－CSF主要为针剂，作为临床全身用药近15年，剂量为3～10 μg·kg－1·d－1，可连用7 d以上，安全性较佳。随后，重组人GM－CSF(rhGM－CSF)凝胶剂被推出并应用于临床创面治疗。Kaplan于1992年首次报道将GM－CSF引入急性皮肤创面治疗，证实创周注射rhGM－CSF可促进创面愈合。GM－CSF参与创面修复的一系列过程，包括活化T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、KC、内皮细胞、Fb等，且GM－CSF可增强多种创面愈合必需的细胞的功能，如活化中性粒细胞、单核/巨噬细胞，促进上皮细胞迁移、增殖，调节Fb表型等。GM－CSF促进不同类型创面愈合的证据等级及专家推荐情况见表4。
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
| 创面类型 | 证据等级 | 专家推荐情况 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| 深Ⅱ度烧伤创面 | 中 | 可推荐 | 74－78 |
| 糖尿病足溃疡创面 | 低 | 可推荐 | 79－80 |
| 慢性难愈性创面 | 低 | 可推荐 | 81 |
PDGF具有广泛的生物学活性，它作用于靶细胞膜上的相应受体，产生一系列生物学效应，在组织修复的生理病理过程中起重要作用，包括趋化炎性细胞和组织修复细胞至创面，促进血管内皮细胞、Fb、平滑肌细胞及上皮细胞进行有丝分裂、增殖，从而促进血管再生、ECM形成和重建，形成肉芽组织，使创面再上皮化，最终促进创面愈合。PDGF促进不同类型创面愈合的证据等级及专家推荐情况见表5。
血小板源性生长因子促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
血小板源性生长因子促进不同类型创面愈合的GRADE证据等级与专家推荐情况及参考文献
| 创面类型 | 证据等级 | 专家推荐情况 | 参考文献 |
|---|---|---|---|
| 糖尿病足溃疡创面 | 中 | 可推荐 | 82－84 |
| 压疮创面 | 中 | 可推荐 | 85－87 |
| 静脉性溃疡创面 | 低 | 可推荐 | 82 |
外用生长因子作为生物制剂，其应用环境和保存条件要求较高，各种外用生长因子剂型又有所不同，请按照生产厂家药品说明书使用。
专家特别强调：生长因子的使用方法必须根据创面具体情况而定。外用生长因子有效作用于各种创面的前提是清创，其使用前必须去除创面明显的坏死组织，并有效控制创面严重感染。各种生长因子应用方式基本一致，主要包括干粉剂配制所得溶液和凝胶剂。前者溶于注射用水或生理盐水后直接涂抹或采用喷雾器喷洒，或在伤患处覆盖适当大小的纱布，将药液均匀滴加于纱布上；后者在清创后均匀涂于患处，或在患处覆盖适当大小的纱布(内层纱布)，将凝胶均匀涂抹于纱布上，常规包扎(外层纱布)，如bFGF[4,5,6,8,9,12,15,23,26](证据等级低，可推荐)。各种生长因子的剂量和浓度主要根据生产厂家的说明书而定，见表6。但是也有文献支持不同的使用方法，如治疗压疮创面时，将EGF联合生理盐水湿敷或联合红外线治疗[91,92,93](证据等级低，可推荐)。关于使用疗程，专家一致认为：由于生长因子通过快速接触受体发挥作用，每天1次或多次应用都是合适的。当然，考虑到临床换药频次，隔天给药也是合理的。此外，由于外用生长因子的目的是促进创面愈合，只要患者经济条件允许，在保持创面清洁的前提下，可以一直使用至创基良好可植皮时或创面愈合。
生长因子应用于皮肤创面的相关参数及参考文献
生长因子应用于皮肤创面的相关参数及参考文献
| 生长因子 | 剂型 | 浓度 | 常用剂量 | 频次 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| 碱性FGF | 干粉 | 配制溶液时可调整 | 150 IU/cm2或1 μg/cm2 | 1次/d或每2天1次 | 4－6，8－9，12－13，15，23，26 |
| 凝胶 | 2 100 IU/g | 150 IU/cm2 | 1次/d | 88－89，94－95 | |
| 酸性FGF | 干粉 | 配制溶液时可调整，如1 000 IU/mL | 100 IU/cm2 | 1次/d | 41－42，44 |
| 干粉或溶液 | 配制溶液时可调整，如2 000 IU/mL或2.5～5.0 μg/mL或10.0 μg/g | 400 IU/cm2或80 mg/cm2 | 1次/d | 20，90－92，96－97 | |
| EGF | 凝胶或乳膏 | 10 μg/g或20～40 μg/g | 1 μg/cm2或50 000 IU/cm2或80 mg/cm2 | 1次/d或遵医嘱(每1～4天1次) | 59，65，93，98－100 |
| GM－CSF | 干粉 | 配制溶液时可调整 | 5 μg/cm2 | 1次/d | 101 |
| 凝胶 | 10 μg/g | 1 μg/cm2或10 μg/cm2 | 1次/d | 74－77，81 | |
| PDGF | 干粉 | 配制溶液时可调整，如100 μg/mL | 10 μg/cm2 | 1次/d | 85 |
| 凝胶 | 10 μg/g | 10 μg/cm2 | 1次/d | 82－84，86－87 |
注：GM－CSF为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，PDGF为血小板源性生长因子
另有部分补充说明如下。(1)在确保创面清洁的状态下，在一定剂量范围(75～300 IU/cm2)内，bFGF均可有效促进创面愈合；当用药剂量不变时，增加用药次数或延长保湿时间，可明显缩短创面愈合时间[14,21,22](证据等级中，可推荐)。(2)局部外用rhEGF的常用剂型包括水剂、乳膏、水凝胶3种，其中水凝胶相比于另外2种剂型更能促进皮肤创面愈合[98](证据等级中，可推荐)，并可降低换药时患者的疼痛程度以及减少换药工作量[59](证据等级中，可推荐)。(3)目前生长因子应用于儿童皮肤创面的相关研究较少，综合现有文献报道及专家意见认为，bFGF[8,13]、aFGF[88,89]和EGF[90]可用于儿童烧伤浅、深Ⅱ度创面(证据等级低，可推荐)。
迄今为止，尚未见各种外用生长因子应用于人体皮肤创面后直接导致的毒性作用或者不良反应[4,41,43,44,102,103](证据等级低，可推荐)。可能的不良反应包括：局部过敏反应如红肿、瘙痒、一过性疼痛等，停药并去除生长因子后可自行消失。目前尚无研究表明外用生长因子后会加重瘢痕形成，且有学者认为外用生长因子可能减轻瘢痕形成[60]。
相关注意事项如下。(1)对于孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人(>65岁)等人群，尚缺乏充足安全性研究报告。(2)外用生长因子应用的前提是彻底清创，形成清洁或可能污染创面；污染、感染创面不宜使用。(3)创周炎症反应严重、渗出明显的创面不建议外用生长因子。(4)外用生长因子应用的剂量为100～1 000 IU/cm2时均有效，且目前资料支持剂量效应。(5)在临床可行条件下，外用生长因子应用的频次一般不低于1次/d。(6)外用生长因子使用的时间可持续到创面愈合或创基良好适宜植皮时。(7)创面愈合不同阶段和不同情况联用多种生长因子的有效性有待更多证据证实；目前文献报道提示，联合应用多种生长因子可能有助于创面修复，但必须平衡患者获益与成本。(8)当前资料显示，外用生长因子与其他治疗手段，如藻酸盐敷料、VSD等联合应用，可以加速创面愈合，但应考虑外用生长因子的剂量效应，且仍需大量的临床观察验证。(9)联合应用中，避免与影响蛋白活性的溶剂(如乙醇溶液、过氧化氢溶液等)和重金属制剂(如银离子产品等)合用，以防止降低生长因子功效。(10)由于生长因子可促进肿瘤细胞增殖生长，因此禁用于癌性创面；其他禁用创面包括恶病质患者的皮肤创面或恶性溃疡创面。
顾问：解放军总医院付小兵 海军军医大学长海医院夏照帆
执笔：浙江大学医学院附属第二医院韩春茂 解放军广州总医院程飚
专家组(单位名称及姓名以拼音排序)：安徽医科大学第一附属医院徐庆连，北京积水潭医院张国安，广东省人民医院陈华德、赖文，广州市红十字会医院李孝建，哈尔滨市第五医院李宗瑜，海军军医大学长海医院唐洪泰，解放军第三〇九医院贾赤宇，解放军兰州总医院刘毅，解放军广州总医院程飚，解放军总医院第一附属医院杨红明、姚咏明，空军军医大学西京医院胡大海，昆明医科大学附属儿童医院付晋凤，陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院黄跃生、罗高兴、彭毅志，南昌大学第一附属医院郭光华、张红艳，南京大学医学院附属鼓楼医院谭谦，山东大学附属省立医院王一兵，山西省烧伤救治中心雷晋，上海交通大学医学院附属瑞金医院郇京宁、陆树良，深圳市第二人民医院范锟铻，无锡市第三人民医院吕国忠，武汉大学同仁医院暨武汉市第三医院谢卫国，浙江大学医学院附属第二医院韩春茂，郑州市第一人民医院牛希华，中南大学湘雅医院黄晓元、张丕红，中山大学第一附属医院刘旭盛、祁少海、吴军
支持组：浙江大学医学院附属第二医院吴攀、李琼、郭松雪、王新刚、柳丰萍、有传刚、任海涛、潘选良、胡行
组织协调组：陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院《中华烧伤杂志》编辑部
