多重耐药菌感染可显著增加烧伤患者的病死率，烧伤重症监护病房（ICU）中多重耐药菌感染的防治已成为重症烧伤患者临床救治中面临的棘手问题。院内感染的防控是减少或避免烧伤ICU内多重耐药菌传播的重要措施，建议从关注病区内病原菌的特征、评估并降低烧伤患者的易感性以及合理应用抗菌药物3个方面优化多重耐药菌感染治疗方案，以达到最佳治疗效果。另外，耐药菌感染的快速精准诊断以及非抗生素治疗是将来可望有所突破的方向。
感染是烧伤最常见的并发症，也是严重烧伤患者主要死亡原因之一。严重烧伤患者由于体表生理防御屏障破坏，全身免疫功能下降，坏死组织广泛存在，各种有创管道的长期留置和外界、自身菌群的侵袭，增加了感染的易感性。合理使用抗菌药物是烧伤感染综合防治的重要措施之一。随着烧伤ICU中细菌耐药趋势日趋严峻，各种多重耐药、广泛耐药和泛耐药菌导致的感染显著增加了严重烧伤患者的病死率。耐药菌感染由于可选的抗生素十分有限，治疗起来难度较大，如何更好地控制烧伤ICU中多重耐药菌感染也成为重症烧伤患者临床救治中面临的棘手问题。
从烧伤患者中分离培养出的各种病原菌以革兰阴性菌为主，其次是革兰阳性菌及真菌。在烧伤ICU中革兰阴性菌的检出率要明显高于革兰阳性菌。笔者单位2012—2019年烧伤患者革兰阴性菌检出率在50%~60%之间波动，革兰阳性菌检出率在30%~40%之间波动。然而笔者单位烧伤ICU中革兰阴性菌检出率在52%~61%之间，革兰阳性菌检出率仅为24%~31%。从烧伤ICU中分离出的菌种也有一定的特殊性，革兰阴性菌中以鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌以及肺炎克雷伯菌最为常见。在检出的革兰阳性菌中金黄色葡萄球菌占绝大多数（56%~76%），其次是肠球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。从烧伤ICU病原菌在各类样本中的检出情况来看，创面分泌物检出率最高，其次是血液、静脉导管及痰液标本。烧伤ICU中检出的病原菌大部分都是多重耐药菌，笔者在临床中经常遇到患者在刚入住ICU时检出的细菌及耐药情况与数天后的情况截然不同的情况。随着住院时间的延长，各种多重耐药菌的检出率也逐渐升高。笔者单位近8年的资料显示鲍曼不动杆菌的耐药率在革兰阴性菌中是最高的，除了替加环素和多黏菌素B，鲍曼不动杆菌对其他抗生素的耐药率基本都在80%以上。与鲍曼不动杆菌相比，铜绿假单胞菌对抗生素的耐药情况要乐观很多，铜绿假单胞菌对大部分抗生素的耐药率均在20%以下。ICU中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的检出率在95%以上，MRSA对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率均在70%~90%之间，MRSA对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺的耐药率均为0。
国内外其他单位也对烧伤重症病区内病原菌分布特点及耐药情况进行了总结报道，如暨南大学附属广州市红十字会医院烧伤ICU 3年间检出的病原菌中革兰阴性菌占绝大多数（75.75%），痰液及创面分泌物是其主要检出标本来源［1］；天津市第四医院的数据提示烧伤ICU细菌感染以革兰阴性菌为主，各检出菌具有多重耐药性［2］。南非报道的烧伤ICU 5年间致病菌检出率前3位分别是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及MRSA［3］，美国陆军外科研究所烧伤ICU 6年间病原菌检出率前几位分别是鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌以及金黄色葡萄球菌，其中多重耐药菌的检出比例以鲍曼不动杆菌（53%）和MRSA（34%）最高［4］。此外，烧伤患者多重耐药菌株的检出率随着住院时间的延长而明显增加［5］。不同时期的文献报道尽管在菌种分布比例上存在一定差异，但在烧伤重症病区内检出的细菌仍以革兰阴性菌为主，且细菌耐药情况均不容乐观。多重耐药菌感染将明显增加ICU严重烧伤患者的病死率，无论是创面局部感染还是全身性感染，都给临床医师的治疗决策带来难题，比如院内感染的控制、抗菌药物的选用等。
院内感染的防控一直是减少或避免烧伤ICU内耐药菌传播的重要措施，大面积烧伤患者的治疗过程中由于创面暴露、换药、吸痰、翻身以及深静脉置管等各种临床操作，医护人员诊疗活动及生活护理等都显著增加了耐药菌在ICU内传播的风险。笔者单位曾对烧伤ICU内的各种医疗器械、生活用品以及医护人员手进行取样行微生物培养鉴定后检出包括鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌等在内的多种病原菌［6］，总检出率约为16%，其中在烧伤ICU内的监护仪及输液泵按键、床架的检出率较高。同时得出环境采样与患者标本检出的同种细菌具有相同的序列分型，提示相同序列分型的病原菌在病房环境和患者样本之间存在接触传播。烧伤ICU内的院内感染防控措施亟待加强以减少耐药菌在不同患者间的传播。结合笔者单位的经验以及文献报道［7］，以下几个方面的防控措施值得引起重视。（1）加强手卫生是减少院内感染的重要措施之一，烧伤ICU内应做到勤洗手、诊疗操作后更换手套，床头放置手套及消毒纸巾，接触患者或物品前后用免洗消毒液擦手等以切断传播途径。（2）烧伤患者浸浴的房间及用品也是极易导致致病菌传播的途径，需引起医护人员的高度重视并采取严格的消毒措施［8］，笔者单位采用的方法是用质量分数0.1%（含氯制剂）泡腾片对浸浴缸消毒，并套上一次性浴缸薄膜袋后使用，每日对浸浴的房间及用品用质量分数0.1%（含氯制剂）泡腾片擦拭终末消毒。（3）对检出有多重耐药菌株的患者实行接触隔离，病房门口设立醒目隔离标识，病房内加强环境清洁消毒，通过单人病房或专人、集中护理，每例患者固定换药车，医护人员进行诊疗操作时均穿着隔离衣，尽可能减少在病区内传播的风险，当难以控制的耐药菌感染暴发时关闭病区以利于尽快控制院内感染。（4）应加强对医护人员及护工的防护教育，使其转变观念，树立起院内感染防控的牢固防线。美国疾病控制与预防中心在2015年提出的12项医院感染防控措施包括手卫生、接触隔离、防护教育、减少有创操作、实验室及时通报、医疗部门间的交流、抗生素合理使用、环境消毒、设立单人病房或同一多重耐药菌感染患者集中管理、专人护理、可疑接触者筛查、主动监测以及质量分数2%氯己定洗浴，以上措施同样也适用于烧伤ICU。
对烧伤ICU中多重耐药菌感染的治疗除了针对感染病因的治疗外，提高抗耐药菌感染临床治疗效果需着眼于抗菌药物与细菌间杀菌与耐药的关系，细菌与烧伤患者间感染与免疫的关系，以及抗菌药物与患者间药效学与不良反应的关系。
烧伤科医师应熟悉本单位烧伤ICU内的常见病原菌及其耐药性情况，同时微生物实验室对临床送检标本结果要及时通报，并动态监测细菌耐药趋势，定期总结反馈给临床一线医护人员，建立本地烧伤病房抗菌谱以便在尚未获得微生物培养结果时经验性选用敏感性高的抗生素，待细菌培养及药物敏感试验结果回报后再有针对性地选择或更换敏感的抗菌药物。当临床标本中分离到广泛耐药革兰阴性菌，特别是广泛耐药鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应鉴别是感染还是定植，烧伤后创面以及气管切开后气道等不可避免地存在细菌定植，并可发展为感染，但从细菌定植转变为侵入性感染往往没有明显的迹象或标志物，尚无可靠方法能准确判别。目前临床常用的创面拭子培养或组织细菌定量培养等方法的结果也不能完全反映侵入性感染的病原菌，对于烧伤患者是否常规送标本行微生物培养监测以检测耐药菌的无症状定植尚有一定争议，有学者建议限用于出现创面外观改变或者全身性感染征象时，但及时移除定植有产生物膜病原菌的导管的观点则已被普遍接受［7］。
烧伤患者多重耐药革兰阴性菌感染的高危因素包括长期住院（>14 d）、入住ICU、各种管道（如尿管、中心静脉置管、经鼻胃管）、机械通气、既往接受抗菌治疗、烧伤创面长期暴露、全身营养状况差、粒细胞缺乏、伴有相关基础疾病（如神经系统疾病、糖尿病）等。在烧伤治疗过程中应尽可能去除以上高危因素，如尽早切痂植皮封闭Ⅲ度烧伤创面、烧伤创面清创并使用外用抗菌药物、加强营养、每日评估侵入性设备的必要性并尽早移除等，对于合并吸入性损伤患者通过支气管镜辅助诊断呼吸机相关性肺炎。同时还要结合患者本身的病理生理学变化，比如分布容积改变、肾功能不全（如连续性肾脏替代治疗的应用）、高清除率等情况针对性地调整治疗方案。
抗生素的合理应用是一个常谈的问题，合理应用抗生素对减少耐药菌的产生以及增强对耐药菌感染的疗效均有益。有效抗生素的选择是合理应用抗生素的重要方面之一，然而医师在烧伤患者的救治中遇到广泛耐药或泛耐药菌严重感染时常感到束手无策，可供选择的敏感抗菌药物也寥寥无几。当前对于广泛耐药或泛耐药菌感染一般推荐联合用药治疗，同时需足量的药物和充分的疗程，应结合药物敏感试验结果和患者病情进行用药抉择。为使抗生素联合应用时在体内达到满意的协同作用，需注意联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性，避免联用高度耐药的抗生素，病原菌需对2种药物无交叉耐药性，体外试验应呈协同或累加作用。此外，联用的药物如具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，将更利于两者在体内发挥协同作用。我国多学科专家也曾编写关于广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制的专家共识［9］，共识根据现有的临床研究及实验室数据，提供了针对各种广泛耐药革兰阴性菌感染的联合用药推荐方案，也可供烧伤外科医师临床参考，但各种联合用药方案在烧伤患者中的应用经验尚待进一步总结。在抉择联用方案时，各种抗菌药物的MIC值可作为重要的参考指标。在对所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或MIC值较接近敏感（或中介）折点的抗菌药。例如多黏菌素对各类在重症烧伤病区检出的广泛耐药革兰阴性菌均有良好的体外抗菌活性，但由于多黏菌素存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。通常需根据检出的广泛耐药革兰阴性菌对其他抗菌药物的敏感性，选择以多黏菌素为基础的联合用药方案，如检出的广泛耐药革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素MIC值≤8 mg/L时，可以采用多黏菌素+碳青霉烯类抗生素的联合用药方案；如检出的广泛耐药革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素MIC值>8 mg/L时则不宜选用碳青霉烯类抗生素，可考虑多黏菌素+替加环素的联用方案。
烧伤患者感染救治的临床实践中有时使用了敏感抗生素仍不能获得满意的效果，除了与感染病灶未能及时彻底清除有关外，尚可能与体内外药物敏感试验结果存在差异、烧伤患者分布容积的变化导致药代动力学改变等有关。这需要临床医师充分了解各种抗生素的特点以及根据药代动力学和药效学（PK/PD）原理，合理选择使用方法和剂量，以最大限度利用抗生素的抗菌效应。时间依赖性抗菌药物（如β内酰胺类、大环内酯类、恶唑烷酮类等）的杀菌活性主要与血药浓度超过细菌MIC的持续时间有关，故通过提高血药浓度超过细菌MIC的持续时间可增加临床疗效，单纯依靠增加给药剂量并不能获得最佳的收益，通过增加每日的给药次数（如分成每天3次或4次给药），延长给药时间（如给药时间持续3 h）或持续给药可明显提高此类抗菌药物的疗效，在临床实践中也具有可操作性。而浓度依赖性的抗生素（如氨基糖苷类、喹诺酮类、多肽类等）的杀菌作用取决于药物的峰浓度，使24 h内稳态血药浓度时间曲线下面积与MIC的比值和最大血药浓度与MIC的比值达较高水平，因此对于提高这类药物疗效的方法主要是通过增加单次给药剂量以提高血药峰浓度。在这方面尚需进一步强化医护人员的理念，在下达医嘱时还需个体化调整抗菌药物的给药方式和剂量，以达最佳抗菌治疗效果和最小不良反应。由于烧伤患者休克期过后存在的高代谢以及过度炎症反应的生理状态对抗菌药物的药代动力学存在不同程度的影响，表现在心输出量增加会加快药物分布及达峰时间，肝、肾血流的增加导致药物清除的增加及半衰期缩短，因此通过增加抗菌药物给药次数以及延长给药时间的策略对于提高烧伤患者的抗感染效果显得尤为重要。此外由于烧伤患者分布容积的改变以及低白蛋白血症的影响，在应用某些蛋白结合率高的抗菌药物（如头孢曲松、达托霉素、厄他培南等）时也应注意相应增加给药剂量。通过总结分析17种抗菌药物在休克期后烧伤患者（烧伤总面积>20%TBSA）中PK/PD的特点，研究者认为烧伤患者的药代动力学变异性大，给药剂量通常需高于说明书用量，尤其需要个体化的给药方案［10］，可以通过监测抗菌药物血药浓度，并通过医院或者科室抗生素管理小组、感染科医师、临床药师等的共同介入以最大限度优化多重耐药菌感染烧伤患者的治疗方案。
尽管烧伤感染的治疗需通过尽快封闭创面，清洁引流、抗生素合理应用、营养支持、脏器功能维护以及免疫调理等综合措施才能取得较好的疗效。多重耐药菌感染的防治仍是烧伤患者救治中值得重点关注的热点问题［11］，目前正在开展研究的一些有应用前景的诊疗措施值得探索。
目前临床常用的微生物培养方法最少需2~3 d才能获得细菌培养及药物敏感试验结果，且阳性率较低。如能在很短的时间内即可准确鉴定出致病菌及药物敏感试验结果，将有助于临床多重耐药菌感染的快速诊治。目前已有相关研究在开展，通过重组酶聚合酶扩增（RPA）技术可在35 min左右检出铜绿假单胞菌临床菌株［12］，具有操作简单及灵敏性和特异性高的特点，也有快速准确检出耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌的报道［13］。国外也有学者开发出基于RPA和微流控的小型便携式分子诊断设备，可快速检测屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属病原菌［14］。一些靶向耐药基因的快速药物敏感试验检测新技术可将报告时间缩短到1 h［15］。肽核酸荧光原位杂交技术作为一种无须培养，快速鉴定微生物的方法已被用于烧伤动物模型创面细菌的检测［16］，如能直接从临床样本进行多重耐药菌的药物敏感试验将最大限度地缩短等待时间。快速精准地获得耐药菌的药物敏感试验结果可望通过鉴定耐药相关蛋白、细菌生长及指纹图谱、联合检测耐药菌的表型与基因型相关技术的发展而实现，目前已有的基因芯片、高通量测序等方法尚存在灵敏度、特异性不足以及检测成本高等问题，尚需进一步改进。
一些新型抗生素或酶抑制剂的研发比如头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/雷利巴坦等也为临床多重耐药菌感染的治疗提供了新的选择，但尚需进一步积累应用经验［17］。目前临床可供使用的抗生素在应用过程中也面临一些问题，包括使用时超出药品说明书上的剂量或次数等，尽管有建议针对仅对氨基糖苷类和多黏菌素敏感的革兰阴性菌感染的呼吸机相关性肺炎患者可增加吸入使用抗生素，但静脉用的抗菌药物用于雾化吸入等问题，原则上均需通过伦理委员会批准备案并做好患者的知情告知。尽管遵循PK/PD原理使用抗菌药物，但目前临床上尚未普遍开展各种抗菌药物血药浓度的检测，导致无据可依，只能是理论上的推测。此外，对于一些全身应用的抗生素（如注射用多黏菌素）同时也在创面局部应用（多黏菌素B软膏）是否会容易诱导耐药菌株的产生值得烧伤科临床医师警惕。
在当前细菌对各种抗生素耐药性日趋严峻的形势下，多重耐药菌的生物治疗受到广泛关注。噬菌体作为一类依赖细菌生长的病毒，其具有严格的宿主特异性、不感染真核细胞、感染细菌后呈指数级增殖、特异性裂解细菌、不易使细菌产生抗性等特点。自20世纪初以来，随着技术不断发展，噬菌体被广泛研究用于治疗各种病原菌感染性疾病［18］，也被称为“后抗生素时代”对抗耐药菌感染最有希望的疗法之一。笔者课题组尝试建立鲍曼不动杆菌噬菌体库，通过观察不同地域不同时间鲍曼不动杆菌亚型的分布及其变异特点，了解到噬菌体裂解能力与细菌亚型关系密切，在此基础上提出临床治疗中应根据不同细菌亚型选择对应噬菌体，以实现对患者进行个性化精准抗感染治疗［19］。同时也通过脓毒症小鼠模型初步验证了噬菌体的治疗效果，噬菌体治疗组小鼠的存活比、脏器细菌感染的抑制情况明显优于未给予噬菌体治疗的对照组小鼠［20］。国内上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究还证实分离出的泛耐药肺炎克雷伯菌噬菌体对细菌生物膜的形成有抑制作用，对已形成的细菌生物膜有破坏作用［21］。国外最近有报道显示局部应用噬菌体虽可减少烧伤创面的铜绿假单胞菌，但相比之下质量分数1%磺胺嘧啶银乳膏对细菌的清除更快［22］。由于噬菌体的抗菌谱过窄，而细菌亚型的多样性较大，通常需要较长时间才能构建一个总体有效率较高的噬菌体库。针对不同地域的同种细菌也会因细菌的亚型不同而需要不同的噬菌体才能发挥作用，存在“过于精准”的问题。噬菌体抗感染治疗应用于临床的标准和流程亟待规范，包括噬菌体的分离纯化、储存、更新，噬菌体的应用时机、途径、用量以及应用后对患者的随访要求等。此外也需关注噬菌体在人体应用的生物安全性，如进入体内后引起的免疫反应等尚需进一步的研究探索，也需得到伦理批准并符合相关法律法规，就目前情况看从烧伤创面应用上开始可能会相对可行。光疗杀菌近年来也逐渐成为研究的方向，光动力灭活杀菌疗法被证实可有效对抗小鼠烧伤或擦伤创面的MRSA、鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌感染［23］，而无需内源性光敏剂的蓝光也可灭活小鼠烧伤感染创面的鲍曼不动杆菌［24］。上述非抗生素疗法由于不诱导细菌产生耐药性可能给将来烧伤患者多重耐药菌感染的治疗带来新的希望和选择。
所有作者均声明不存在利益冲突
