免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(AL)是最为常见的淀粉样变性类型。近年,AL型淀粉样变性的治疗已取得一定进展。笔者拟就AL型淀粉样变性治疗的相关研究进展,包括基于自体造血干细胞移植治疗方案、基于美法仑治疗方案、基于蛋白酶体抑制剂治疗方案、基于免疫调节剂治疗方案及免疫治疗方案进行综述。
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免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(immunoglobulin light chain amyloidosis, AL)是最为常见的淀粉样变性类型。引起AL淀粉样变性的蛋白为单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段,单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段以不溶性纤维形式沉积于机体各组织器官的细胞外间质,引起相应组织器官损伤,进而出现一系列AL型淀粉样变性临床表现。该病确诊依赖于受累组织病理学检查。近年来,国内外在AL型淀粉样变性的治疗中取得一定进展,笔者拟就AL型淀粉样变性治疗进展进行综述,包括基于自体造血干细胞移植治疗方案、基于美法仑治疗方案、基于蛋白酶体抑制剂治疗方案、基于免疫调节剂治疗方案及免疫治疗方案。
大剂量美法仑联合自体干细胞移植(high-dose melphalan/autologous hematopoietic stem cell transplantation,HDM/AHSCT)已成为病情较轻的AL型淀粉样变性患者的首选治疗方案。十余年前,Sanchorawala等[1]对初诊且适合接受HMD/AHSCT的AL型淀粉样变性患者行HDM/AHSCT时机进行探讨的研究结果发现,随访45个月时,接受口服美法仑联合泼尼松2个疗程治疗后,再接受HDM/AHSCT的AL型淀粉样变性患者与直接接受HDM/AHSCT患者相比,中位生存(median survival,MS)期显著缩短(分别为未达到与37个月),且差异有统计学意义(P=0.39);但两组患者血液学缓解率相比(32%与30%),差异无统计学意义(P=1.00);两组患者器官缓解率相比(22%与17%),差异亦无统计学意义(P>0.05);而对于存在心脏受累的AL型淀粉样变性患者,直接接受HDM/AHSCT与接受口服美法仑联合泼尼松2个疗程治疗后再接受HDM/AHSCT相比,患者MS期可获得显著延长(分别为19.6个月与5.3个月),且差异有统计学意义(P=0.02)。该研究结果表明初诊且适合进行HMD/AHSCT的患者应尽快接受HDM/AHSCT治疗[1]。Cibeira等[2]研究结果显示,HDM/AHSCT可使AL型淀粉样变性患者获得高器官缓解率及长生存期,且未获得完全缓解(complete response,CR)患者亦可从中获益。该研究对340例AL型淀粉样变性患者经HDM/AHSCT治疗疗效进行观察,研究结果显示43%(145/340)AL型淀粉样变性患者获得血液学CR,其中78%(113/145)患者器官功能获得改善,中位无事件生存(event-free survival,EFS)期与总生存(overall survival,OS)期分别为8.3年与13.2年;未获CR的195例AL型淀粉样变性患者中52%(101/195)患者器官功能得到改善,其中位EFS期与OS期分别为2.0年与5.9年。黄湘华等[3]研究结果显示,13例AL型淀粉样变性患者经HDM/AHSCT治疗后随访4~10个月,患者血液学缓解率为61.5%,器官缓解率为53.8%。此外,Sanchorawala等[4]对80例经HDM/AHSCT治疗的AL型淀粉样变性患者进行长达十余年随访的研究结果显示,经HDM/AHSCT治疗的AL型淀粉样变性患者中位OS期达57个月;且获得CR的32例患者中位OS期>10年。Gertz等[5] 回顾性分析434例经HDM/AHSCT治疗的AL型淀粉样变性患者临床资料,分析结果发现获得血液学CR,血液学部分缓解(partial response,PR)及血液学无缓解患者的中位OS期分别为未达到、107及32个月,两两比较,差异均有统计学意义(P<0.001)。Seldin等[6]研究结果显示,HDM/AHSCT可提高AL型淀粉样变性患者生存质量。Gertz等[7]研究结果显示,AL型淀粉样变性患者接受HDM/AHSCT后100 d内死亡危险因素包括心脏标记物水平增高、血清白蛋白水平减低、血肌酐水平升高及器官受累数目增加。Cordes等[8]进行COX比例风险分析结果亦显示,AL型淀粉样变性患者接受HDM/AHSCT后器官受累数目大幅度减少,这将减低AL型淀粉样变性患者接受HDM/AHSCT后死亡风险。上述研究结果均证实,HDM/AHSCT可使AL型淀粉样变性患者长期获益。
目前,对于AL型淀粉样变性基于美法仑的治疗方案包括:①美法仑+泼尼松(melphalan and prednisone,MP)方案。MP方案为AL型淀粉样变性治疗的标准方案,尽管接受MP方案治疗的AL型淀粉样变性患者与未接受治疗者相比,前者可提高患者生存率,但该方案起效慢,患者CR率<5%[9]。②美法仑+泼尼松+秋水仙碱(melphalan, prednisone and colchicines,MPC)方案。Kyle等[9]研究结果显示,MPC方案治疗疗效并不优于MP方案,AL型淀粉样变性患者接受MPC方案与MP方案的中位OS期分别为17个月与18个月,但差异无统计学意义(P>0.05)。③MP联合其他烷化剂方案。Gertz等[10]研究结果显示,AL型淀粉样变性患者接受MP联合其他烷化剂(长春新碱、卡莫司汀及环磷酰胺)方案治疗与仅接受MP方案治疗相比,接受这2种方案的患者缓解率与OS期相近,且差异均无统计学意义(P>0.05)。④美法仑+地塞米松(melphalan and dexamethasone,MD)方案。Palladini等[11]研究结果显示,MD方案对不适合行HDM/AHSCT的晚期AL型淀粉样变性患者有效。该研究应用MD方案治疗159例不适合行HDM/AHSCT的晚期AL型淀粉样变性患者,发现62%(98/159)患者获得血液学缓解,其中25%(25/98)患者获得血液学CR[11]。
对于AL型淀粉样变性基于蛋白酶体抑制剂的治疗方案包括以下4种。对于硼替佐米(bortezomib,B)单独用药或硼替佐米+地塞米松(B and dexamethasone,BD)方案,Kastritis等[12]进行1项纳入94例AL型淀粉样变性患者的多中心回顾性研究,对B方案或BD方案治疗AL型淀粉样变性的有效性及患者预后进行观察,研究结果显示AL型淀粉样变性患者接受治疗52 d内,71%(67/94)患者获得血液学缓解[初治与非初治患者获血液学缓解的时间分别为28 d与60 d,二者相比,差异有统计学意义(P<0.001)],其中25%(17/67)患者获得CR;AL型淀粉样变性患者1年生存率为76%;多因素分析结果显示,AL型淀粉样变性患者年龄≤65岁与年龄>65岁相比,经B方案或BD方案治疗后,前者可获得更高缓解率,且差异有统计学意义(P=0.043),AL型淀粉样变性患者接受硼替佐米1周2次注射治疗与1周1次注射治疗相比,前者可使患者获得更高的缓解率,且差异亦有统计学意义(P=0.041);且67例获得血液学缓解AL型淀粉样变性患者中,44%(29/67)获得器官缓解,在未获得血液学缓解患者中则未观察到获得器官学缓解者,且差异有统计学意义(P<0.001),该研究结果证实AL型淀粉样变性患者获得器官缓解与血液学缓解存在相关性;多因素COX分析结果显示,AL型淀粉样变性患者长期生存率亦与血液学缓解率相关(HR=0.201;P=0.01)。Lamm等[13]与Krsnik等[14]研究结果亦证实,B方案或BD方案治疗AL型淀粉样变性具有良好治疗效果。此外,Landau等[15]研究结果表明,BD方案可作为AL型淀粉样变性患者接受HDM/AHSCT治疗3个月后仍未获得血液学CR者的补救治疗方案。该研究结果显示,23例经HDM/AHSCT治疗后3个月仍未获得血液学CR的AL型淀粉样变性患者,经BD方案补救治疗后,12,24个月的血液学缓解率分别为79%与60%,血液学CR率分别为58%与40%,器官功能改善率分别为55%与77%。
对于硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(B,cyclophosphamide and dexmethasone,VCD)方案,Venner等 [16]研究结果表明,VCD方案对AL型淀粉样变性疗效显著,且疗效维持时间长。该研究采用VCD方案治疗43例AL型淀粉样变性患者,血液学缓解率达81.4%,其中血液学CR率达41.9%;患者2年生存率达97.7%。Mikhael等[17]研究结果亦得出类似结论,AL型淀粉样变性患者经VCD方案治疗后血液学缓解率达94%,血液学CR率达71%;随访21个月,患者生存率达71%。路瑾等[18]研究结果显示,对初治及复发AL型淀粉样变性患者行VCD方案治疗,治疗后患者总有效率分别为88.9%与46.2%;脏器缓解率分别为55.6%与30.7%。该研究结果证实,VCD方案治疗AL型淀粉样变性患者有效,且其对初治AL型淀粉样变性患者治疗效果更为显著[18]。
对于硼替佐米+美法仑+泼尼松或地塞米松(bortezomib, melphalan, prednisolone or dexamethasone,VMP/VMD)方案治疗。Lee等[19]采用VMP方案治疗初治AL型淀粉样变性的研究结果显示,84%(16/19)患者获血液学缓解,其中44%(7/16)患者获血液学CR,获得治疗反应的时间为1~3个月;患者2年生存率为39%,这说明VMP方案对初治AL型淀粉样变性患者有效。Palladini等[20]进行的1项纳入174例AL型淀粉样变性患者的病例对照研究结果显示,经VMD方案治疗的AL型淀粉样变性患者CR率高于接受美法仑+地塞米松(melphan and dexamethasone,MD)方案治疗的患者,CR率分别为42%(36/87)与19%(16/87);该研究结果亦证实出MD方案可作为不适合HDM/ASCT的AL型淀粉样变性患者的标准治疗方案。
对于硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺或沙利度胺或来那度胺方案,已有多项研究结果证实,该治疗方案对初诊及复发AL型淀粉样变性患者均有效。Chari等[21]研究结果显示,9例初诊AL型淀粉样变性患者接受硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺或沙利度胺或来那度胺方案治疗后,89%(8/9)患者获得血液学缓解,其中25%(2/8)患者获得血液学CR;78%(7/9)患者获器官功能改善。Venner等[22]研究结果显示,接受硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺或沙利度胺或来那度胺方案治疗的43例复发AL型淀粉样变性患者,治疗后血液学缓解率达81.4%,其中血液学CR率达41.9%,患者2年无病生存(disease free survival,DFS)率为66.5%,OS率达97.7%。
对于AL型淀粉样变性基于免疫调节剂的治疗方案包括基于沙利度胺治疗方案,基于来那度胺治疗方案及基于泊马度胺治疗方案。
基于沙利度胺治疗方案包括:①沙利度胺+地塞米松(thalidomide and dexamethasone,TD)方案。Palladini等[23]采用TD方案治疗31例经一线治疗方案难治或复发的AL型淀粉样变性患者,治疗后,48%(15/31)患者获血液学缓解,其中19%(6/31)获得血液学CR,26%(8/31)获得器官学缓解,AL型淀粉样变性患者达反应的中位时间为3.6个月。该研究结果证实TD方案对AL型淀粉样变性患者有效且起效快,该治疗方案可作为AL型淀粉样变性患者的二线治疗方案。②沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松(thalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone,TCD)方案治疗。Wechalekar等[24]纳入65例AL型淀粉样变性患者采用TCD方案进行治疗,治疗后患者的血液学缓解率、血液学CR率及血液学PR率分别为74%,21%及53%,患者中位OS期为41个月,疗效达CR及PR患者的3年OS率分别为100%与82%。该研究结果证实TCD方案可使AL型淀粉样变性患者获益。③美法仑+沙利度胺+地塞米松(melphalan, thalidomide and dexamethasone,MTD)治疗。Palladini等[25]采用MTD方案治疗22例心脏受累的晚期AL型淀粉样变性患者,治疗后36%(8/22)获得血液学缓解,18%(4/22)获得器官功能改善。该研究结果证实伴心脏受累的晚期AL型淀粉样变性患者可从MTD方案治疗中获益。
基于来那度胺治疗方案包括:①来那度胺(lenalidomide, R)单独用药或来那度胺+地塞米松(R and dexamethasone,RD)方案。Sanchorawala等[26]对24例AL型淀粉样变性患者(其中大部分为经一线治疗方案失败患者)采用R方案或RD方案进行治疗,治疗后患者血液学缓解率、血液学CR率及血液学PR率分别为67%,29%及38%。该研究证实采用R方案或RD方案治疗AL型淀粉样变性患者有效。Palladini等[27]采用RD方案治疗22例对美法仑与硼替佐米耐药的AL型淀粉样患者(其中79%患者亦对沙利度胺耐药),治疗后41%(9/22)患者获得血液学缓解,提示RD方案可作为对美法仑、硼替佐米、沙利度胺耐药的晚期AL型淀粉样变性患者的补救治疗方案。Mahmood等[28]研究结果亦证实,采用RD方案治疗难治或复发AL型淀粉样变性患者有效。②来那度胺+美法仑+地塞米松(lenalidomide, melphalan and dexamethasone,RMD)方案。Moreau等[29]采用RMD方案治疗24例初诊AL型淀粉样变性患者,治疗后58%(14/24)获得血液学缓解;中位随访19个月时,患者2年OS率及EFS率分别为80.8%及53.8%;较高水平的血液学缓解及器官学缓解与较低水平的血液学缓解及器官学缓解相比,前者可使得患者EFS率更好获益,且差异有统计学意义(P=0.000 1)。该研究结果证实,采用RMD方案治疗初诊AL型淀粉样变性患者有效[29]。而Dinner等[30]研究结果显示,采用RMD方案治疗伴有严重心脏受累的AL型淀粉样变性患者无效。③来那度胺+环磷酰胺+地塞米松(lenalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone,RCD)方案。Kumar等[31]对35例AL型淀粉样变性患者(其中24例为初治患者)经RCD方案治疗的长期效果进行研究的结果显示,治疗后患者血液学总缓解率为60%(21/35),其中67%(14/21)患者达到非常好的部分缓解(very good partial remission,VGPR)及以上;获得血液学缓解的患者中29%(6/21)获得器官缓解;患者平均EFS期为28.3个月;中位OS期为37. 8个月。该研究结果证实采用RCD方案治疗AL型淀粉样变性患者有效,且药物作用时间长[31]。Palladini等[32]采用RCD方案治疗21例难治或复发AL型淀粉样变性患者,经平均4个疗程治疗后,患者血液学缓解率达62%,其中8%(1/13)患者获得CR,38%(5/13)获得VGPR;患者中位OS期为3年,且获得CR或VGPR的AL型淀粉样变性患者生存期与未获得CR或VGPR的患者相比更长[32]。该研究结果证实采用RCD方案治疗难治或复发AL型淀粉样变性患者有效,且在RCD方案治疗过程中,应追求使患者获得更高血液学缓解水平[32]。
基于泊马度胺治疗方案,亦有相关研究结果证实其对于AL型淀粉样变性患者治疗的有效性,Dispenzieri等[33]采用泊马度胺+地塞米松(pomalidomide and dexamethasone,PD)方案治疗29例复发AL型淀粉样变性患者,治疗后患者血液学缓解率达38%,器官功能改善率达24%,患者1年DFS率达59%,OS率达76%。该研究结果证实AL型淀粉样变性患者可从PD方案治疗中获益。
引起AL型淀粉样变性蛋白在机体内沉积的机制在于其被免疫系统视为机体正常组成成分,从而逃避免疫系统攻击。抑制淀粉样物质聚集与沉积,促进已沉积淀粉样物质溶解已逐步成为相关研究热点。靶向κ或λ轻链抗体可与κ或λ轻链特异性结合,从而抑制淀粉样物质的聚集与沉积,相关研究正在进行中。氨基葡聚(glycosaminoglycan,GAG)与血清淀粉样P成分(serum amyloid P component,SAP)为组成淀粉样原纤维的重要成分,可溶性淀粉样蛋白单体与GAG结合,形成不溶性淀粉样原纤维,淀粉样原纤维又进一步与SAP结合,使其形成淀粉样沉积物。1种新型化合物CPHPC可特异性地与机体外周血液循环中的SAP结合,形成可被肝脏迅速清除的化合物。Gillmore等[34]纳入31例AL型淀粉样变性患者进行皮下注射CPHPC治疗后发现,患者外周血液循环中SAP水平显著减低,但与组织结合的SAP水平保持不变。随后,Bodin等[35]采用SAP抗体清除与组织结合的SAP,并在AL型淀粉样变性动物模型中证实,采用CPHPC处理该动物模型后,再应用SAP抗体,可使AL型淀粉样变性动物模型循环及与组织结合的SAP得到清除。
综上所述,近年来HDM/AHSCT与新化疗方案的应用已提高AL型淀粉样变性患者的血液学缓解率,并延长其生存期。AL型淀粉样变性相关免疫治疗方案亦在研究中,这给AL型淀粉样变性患者带来新希望。