由于脐血造血干细胞来源有限，因此其与外周血干细胞移植及骨髓移植相比，总有核细胞(total nucleated cell，TNC)计数远远低于其他2种移植方案。而在动物实验及临床应用中发现，过低的TNC及CD34^＋细胞计数将会增高CBT的原发性植入失败率及复发风险，并显著延长血小板恢复时间^[2,3]，而应用双份CBT的方法又会增加患者发生移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)的风险，并且使HLA配型难度增大，同时在中性粒细胞及血小板植入时间等方面并无有效改善^[4]。因此，维持造血干细胞自我更新的活力及增加其增殖潜力，就成为解决脐血造血干细胞数目相对较少问题的重要途径之一。

由于脐血造血干细胞数量较少等原因，在国内外的CBT临床应用中，移植后血小板恢复速度慢、植入周期长已成为了CBT发展的掣肘之一^[5]。然而尽管儿童患者体重较轻，对TNC计数要求相对较少，CBT在儿童急性白血病的应用中效果较好。但是González-Vicent等^[6]回顾性研究结果显示，非血缘CBT的血小板中位植入时间仍然长达56 d(12～200 d)，相对而言亲缘单倍体造血干细胞移植的血小板中位植入时间仅为11 d(5～70 d)。过长的血小板植入周期将导致患者出血风险增加，以及大量的血小板输注，而血小板不仅资源紧缺、价格昂贵，而且过多的血小板输注容易引起患者产生血小板抗体，造成血小板无效输注，导致移植失败。

重组人血小板生成素(recombinant human thromobopoietin，rhTPO)为第1代TPORA，其来源于仓鼠卵巢细胞，与人类内源性产生的TPO氨基酸序列完全相同，因而其作用机制也与内源性TPO一致。rhTPO作为刺激血小板增长的有效药物，被广泛应用于临床对血小板减少症的治疗。但rhTPO蛋白分子不稳定，在人体内易分解，并且具有免疫原性，易诱导人体产生中和抗体，从而影响其与c-mpl的结合。

艾曲波帕(eltrombopag)是目前应用相对较多，并且疗效肯定的TPO非肽类模拟物。该药物的本质是苯并咔唑类化合物，同样可以与c-mpl结合，但其结合位点为c-mpl跨膜区结构域，与人体内源性TPO、rhTPO及罗米司亭(romiplostim)在理论上有协同作用，而艾曲波帕结合c-mpl后激活的下游信号通路则与上述药物相同，其免疫原性较rhTPO低^[10,11,12]。除此之外，由于艾曲波帕属于非肽类小分子，可通过肠道直接吸收，故其可经口服途径给药。艾曲波帕的缺点在于通过肝代谢具有一定肝毒性。在CBT中由于各种药物(包括免疫抑制剂)的使用可导致肝负荷较大，若使用艾曲波帕，则发生药物性肝炎的风险增高，还可能干扰急性GVHD的诊断。

TPO模拟肽是一类模拟TPO部分特定结构，并且对于c-mpl具高亲和力的肽链，其同样通过与c-mpl结合形成二聚体的形式发挥作用，免疫原性很低，但TPO模拟肽在人体内的半衰期很短。为了使TPO模拟肽有临床应用价值，一般将其与人类抗体片段Fc或Fab结构相交联形成二聚体，以增加其稳定性。

罗米司亭是TPO模拟肽在临床应用的主要代表药物。罗米司亭是由2条含有人免疫球蛋白(immunoglobulins，Ig)G1重链和κ轻链的Fc片段以双硫键结合后，再联合2条相同的TPO模拟肽而形成。该药物与TPO在c-mpl上的结合位点均为c-mpl的胞外结构域，二者间存在相互竞争关系。而罗米司亭的Fc片段可与人血管内皮细胞上的Fc受体结合，从而延长其半衰期，增加其临床实用性^[12,13]。

CBT的主要问题在于血小板恢复时间过长，而TPORA对于促进血小板恢复方面的作用经过实验室研究及临床验证，已被国内外研究者广泛认同。van der Garde等^[14]将人类脐血造血干细胞植入免疫缺陷小鼠体内的研究结果显示，暴露于TPO刺激的小鼠早期血小板恢复较未暴露小鼠明显加快，并对长期血小板及血液系统的恢复有重要意义，而是否运用TPO并未影响小鼠体内的基因嵌合状态。

在临床应用中，TPORA对于促进血小板恢复方面的有效性也值得认同。Fujimi等^[15]近期报道1例患滤泡淋巴瘤的女性，在行异基因造血干细胞移植术后，中性粒细胞于移植后18 d植入，而血小板计数始终<10×10³/μL，病程中患者持续输注血小板2次/周×12周，无GVHD、巨细胞病毒感染及原发病复发发生；移植后240 d患者感染流感病毒，血小板计数<5×10³/μL，给予艾曲波帕后，血小板计数持续上升10周并促使血小板植入，移植后期血小板恢复良好。美国国立卫生研究院的临床研究结果同样表明，TPORA在CBT中，对于促进血小板、中性粒细胞甚至造血系统的恢复均有重要意义^[16,17]。TPORA在细胞培养、动物实验及临床应用中，均展现了良好促血小板作用，可以预见TPORA将成为治疗在CBT中出现血小板植入不良症状的有效选择。

CBT过程中，移植物中造血干细胞数量少是原发性植入失败的重要原因，因此如何促进造血干细胞的自我更新、保证增殖潜力是必须要解决的问题，而TPORA作用于造血干细胞的效应之一就是促进造血干细胞自我更新、维持增殖潜力^[8]。在动物实验中应用TPO可以促进远期血小板及造血系统的恢复，该结果也佐证了TPORA的上述作用^[14]。因此，TPORA可能是保证造血干细胞自我更新的必要因素^[8,9]，而如何在CBT中应用TPORA以保证造血干细胞的活力，也具有一定的研究价值。

TPORA能促进血小板迅速升高，增加血栓形成的风险，而rhTPO本身也会降低特异性血小板活化剂引起血小板活化的阈值，因此血栓形成是TPORA重要的不良反应之一。国内外均有患者应用rhTPO、艾曲波帕及罗米司亭后出现血栓形成甚至静脉栓塞(尤其是肝静脉栓塞)的报道^[18,19,20]。

Kuter等^[21]研究结果显示，长期使用TPORA患者中，6%患者出现原因不明的骨髓纤维化，其发生机制可能是TPORA增加骨髓聚合细胞增生的同时，转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β的水平也随之增加，促进了骨髓基质细胞产生网硬蛋白，进而出现骨髓纤维化。目前，TPORA对骨髓纤维化的影响尚无定论，但Shi等^[22]以裸鼠为实验对象的研究结果显示，rhTPO对骨髓纤维化有意义。虽然长期应用TPORA导致骨髓纤维化的发生机制尚不明确，但许多临床研究均证实TPORA可能导致骨髓纤维化^[23,24]。

TPO受体c-mpl表达于造血干细胞及巨核细胞表面的同时，也表达于白血病细胞表面，TPORA的应用可能促进白血病细胞爆发性增殖，导致白血病复发。Danish和Yasmin ^[25]研究结果显示，部分中、低危多发性骨髓瘤患者在应用罗米司亭后发生骨髓原始细胞进展，6%患者进展为急性髓细胞白血病，而在未使用罗米司亭的患者中，进展为急性髓细胞白血病患者仅为2.5%。但Roth等^[26]研究结果显示，一定浓度的艾曲波帕可以通过非依赖c-mpl途径，促进人及鼠类白细胞分化，降低其分裂速率，抑制白血病细胞，从而起到抗白血病作用。

由于rhTPO、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子(pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor，PEG-rHuMGDF)等第1代TPORA为外源性生物制剂，故具有相对较强免疫原性，输注入人体后可能诱导相应抗体产生，而因其序列与人类内源性TPO相似，进而有导致交叉免疫反应产生的可能^[27]。而在第2代TPORA中，由于其免疫原性低，分子结构与人体TPO差距大，故基本不存在引起交叉免疫反应的可能。