观察儿童再生障碍性贫血(AA)接受兔源抗胸腺细胞球蛋白(rATG)联合环孢素进行免疫抑制治疗(IST)的疗效、不良反应及治疗反应率的影响因素,探讨不同临床分型儿童AA的最佳治疗方案。
选择2006年1月1日至2017年2月1日于中山大学孙逸仙纪念医院儿科通过外周血常规及骨髓形态学和(或)骨髓病理检查确诊为AA,并且接受rATG联合环孢素治疗的128例患儿为研究对象。按照疾病临床分型,将研究对象分为非重型再生障碍性贫血(NSAA)组(n=22)、重型再生障碍性贫血(SAA)组(n=63)、极重型再生障碍性贫血(VSAA)组(n=43)。回顾性分析3组患儿的临床资料,评估治疗后第3、6、9、12个月及截至随访终点的疗效。并且观察3组患儿治疗相关不良反应及预后情况。3组患儿的治疗反应率比较采用χ2检验。不同年龄、中性粒细胞绝对计数、血小板计数、网织红细胞绝对值等治疗反应影响因素的单因素分析采用χ2检验。将单因素分析结果中有统计学意义的影响因素,纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学会赫尔辛基宣言》要求,征得研究对象监护人知情同意,并且签署治疗知情同意书。
①本研究128例患儿中,可评价疗效患儿为121例,失访患儿为5例,早期死亡患儿为2例。治疗后第3、6、9、12个月及截至随访终点的完全缓解(CR)率分别为5.0%(6/121)、14.9%(18/121)、16.5%(20/121)、28.9%(35/121)及51.2%(62/121),治疗反应率分别为33.9%(41/121)、38.9%(47/121)、49.6%(60/121)、62.8%(76/121)及65.3%(79/121)。NSAA组患儿治疗后第3、6个月治疗反应率分别为63.6%(14/22)和68.2%(15/22),明显高于SAA组的30.5%(18/59)和39.0%(23/59),以及VSAA组的22.5%(9/40)和22.5%(9/40),并且前者分别与后两者相比,差异均有统计学意义(χ2=11.416、13.297,P=0.001、<0.001; χ2=6.050、11.991,P=0.014、0.001)。②不良反应及预后方面,本研究128例患儿的血清病发生率为71.1%(91/128)、感染发生率为65.6%(84/128),复发率为5.0%(6/121)、恶性克隆性转变率为1.6%(2/121),病死率为7.0%(9/121)。③单因素分析结果显示,治疗前外周血淋巴细胞计数<1.5×109/L、血小板计数≥20×109/L、CD3+CD4+细胞比例降低者治疗反应率高于淋巴细胞计数≥1.5×109/L、血小板计数<20×109/L及CD3+CD4+细胞比例正常/升高者,并且差异均有统计学意义(χ2=6.949,P<0.01;χ2=3.965,P<0.05;χ2=5.005,P=0.025),而不同年龄、性别、临床分型等患儿的治疗反应率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。④将单因素分析结果有统计学意义的治疗前淋巴细胞计数<1.5×109/L、血小板计数≥20×109/L、CD3+CD4+细胞比例降低纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析的结果显示,上述因素不是rATG联合环孢素治疗AA患儿疗效的独立影响因素(P>0.05)。
rATG联合环孢素治疗SAA及VSAA患儿反应率较高、严重并发症发生率低,可作为无合适供者移植时的一线治疗方案。治疗前淋巴细胞计数<1.5×109/L、血小板计数≥20×109/L、CD3+CD4+细胞比例降低可能作为rATG联合环孢素治疗儿童AA疗效良好的预测指标。
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再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)是由多种因素介导的骨髓造血功能衰竭综合征,主要表现为骨髓有核细胞增生低下和全血细胞减少。目前,AA的治疗方法主要包括造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)及免疫抑制治疗(immunosuppressive therapy, IST)。
近年来,随着对AA发病机制研究的深入及支持治疗的加强,儿童AA应用IST治疗的总体生存(overall survival,OS)率约为90%,42%~74%的AA患儿可获得血液学缓解[1]。既往研究结果显示,马源抗胸腺细胞球蛋白(horse anti-thymocyte globulin,hATG)在AA治疗中应用较为广泛并且疗效肯定,但是由于包括我国在内的多个国家hATG使用受限,因此兔源抗胸腺细胞球蛋白(rabbit anti-thymocyte globulin,rATG)成为临床主要使用的抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin,ATG)类型,而rATG治疗AA的疗效与hATG相比,仍可能存在差异,部分研究者认为二者疗效相当[1,2],另一部分研究者则认为rATG治疗AA效果比hATG差[3,4,5,6]。另外,IST治疗AA也存在有效预测疗效的指标缺乏、起效时间缓慢等问题,并且由于国外多数研究中心采用hATG治疗AA,rATG治疗AA的大样本量研究结果仍缺乏。本研究通过回顾性分析rATG联合环孢素治疗AA患儿的疗效及安全性,并且总结不同临床分型AA患儿的疗效,为IST方案治疗儿童AA提供临床依据。现将研究结果报道如下。
选择2006年1月1日至2017年2月1日在中山大学孙逸仙纪念医院儿科通过外周血常规及骨髓形态学和(或)骨髓病理检查确诊为AA,并且接受rATG联合环孢素治疗的128例患儿为研究对象。其中,男性患儿为63例,女性为65例,中位年龄为6.5岁(4.2~9.6岁);1例患儿为肝炎相关性AA,12例患儿抗EB病毒壳抗原免疫球蛋白M抗体(virus capsid antigen immunoglobulin M,VCA-IgM)呈阳性,外周血EB病毒-DNA为3.07×103~8.44×105 copies/mL,2例患儿巨细胞病毒-DNA呈阳性(分别为1.04×104 copies/mL及5.98×104 copies/mL),其余患儿EB病毒及巨细胞病毒均为阴性;1例患儿染色体核型为46,XX,t(6;19)(p23;q13.4),1例为46,XX,inv(9)(p11q13),其余患儿均为正常核型。研究对象纳入标准:①符合AA诊断标准;②符合rATG联合环孢素治疗的适应证[7],包括无人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)相合同胞供者的重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA)或极重型再生障碍性贫血(very severe aplastic anemia,VSAA),以及无HLA相合同胞供者且血常规检查中1项指标达SAA标准的非重型再生障碍性贫血(non-severe aplastic anemia,NSAA)和具有输血依赖的NSAA者。排除标准:确诊为先天性骨髓衰竭性疾病、具有rATG联合环孢素治疗禁忌证者。按照疾病临床分型,将研究对象分为NSAA组(n=22)、SAA组(n=63)、VSAA组(n=43)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学会赫尔辛基宣言》要求,征得研究对象监护人知情同意,并且签署治疗知情同意书。
本研究AA诊断及分型标准参考2014年中华医学会儿科分会血液学组制定的《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》[7]。
本研究AA患儿均采用rATG联合环孢素治疗,具体方法如下。①rATG(即复宁,批号:C5006C01,法国Genzyme公司):rATG 2.5~3.5 mg/(kg·d),经中心静脉置管持续滴注12~18 h/d,连用5 d,同步静脉滴注甲泼尼龙(批号:N22151,比利时Pfizer公司)1~2 mg/(kg·d)。于rATG给药第5天开始连续口服甲泼尼龙片(批号:224AA,美国Pfizer公司)14 d,其中第1~9天,口服剂量为1 mg/(kg·d),第10~14天,口服剂量递减,并且减至停药,以预防血清病。使用rATG前口服布洛芬(批号:160602,上海强生公司),氯雷他定(批号:15RXFI075,上海先灵葆雅公司)和苯海拉明(批号:20160711,中山大学孙逸仙纪念医院)预防变态反应,根据血常规检查结果予血小板输注并维持血小板计数>20×109/L。②环孢素(新赛斯平,批号:160426,杭州中美华东制药公司):rATG给药结束后第14天(口服甲泼尼龙片停药第1天)开始口服环孢素5~8 mg/(kg·d),分2~3次服用,维持血药谷浓度为100~150 μg/L,直至血常规指标恢复正常并稳定至少6个月,此期间可逐渐减量。治疗后定期监测患儿血压,每周监测生化、肝功能指标和血药浓度,并调整环孢素剂量。
①部分患者口服复方皂矾丸、再造生血片或者槐杞黄颗粒等,疗程1~2年。②粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) (批号:201507004,齐鲁制药公司):对白细胞计数<1.0×109/L的所有患儿使用G-CSF,5~8 μg/(kg·d),经皮下注射或静脉滴注。③支持治疗:治疗期间血红蛋白值<60 g/L时,输注去白细胞悬浮红细胞;血小板计数<20×109/L时,输注单采血小板。若患者治疗过程中出现发热,先经验性使用抗菌药物,同时行C反应蛋白、降钙素原、血培养等检查,根据药物敏感试验结果再换用针对性抗感染治疗。每1~2周监测肝功能,对肝功能异常者予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等护肝治疗。
本研究疗效评估标准见参考文献[8]。①完全缓解(complete remission,CR):血红蛋白值处于同年龄段正常参考值范围,中性粒细胞绝对计数>1.5×109/L,血小板计数>150×109/L;②部分缓解(partial remission,PR):未达到SAA诊断标准或不依赖输血;③未缓解:治疗后血常规检查结果无改善。④复发:获得治疗反应者疗效维持至少3个月,外周血细胞数量下降至需要重新行IST治疗或者再次出现血液制品输注依赖。但是,伴或不伴感染时,仅出现1系的外周血细胞计数短暂下降者不诊断为复发。治疗反应率(%)=[(治疗后获得CR患者例数+获得PR患者例数)/接受治疗后可评估疗效的患者总数]×100%
rATG治疗后的不良反应主要包括血清病、感染、高血压、肝功能异常、肾功能异常等。血清病常发生于rATG治疗后7~14 d,表现为寒战、发热、皮疹、肌肉关节疼痛。一旦患儿发生血清病,应增加甲泼尼龙的给药剂量,对已停药者加用甲泼尼龙1~2 mg/(kg·d)的治疗。早期死亡为治疗后3个月内发生的死亡[9,10,11],对该类患儿不进行疗效评估。复发、远期死亡及恶性克隆性转变诊断标准见参考文献[9]。
所有患者随访至2017年9月1日,失访患儿截止到末次就诊时间,中位随访时间为45.4个月(27.5~76.5个月)。随访观察感染、血清病、死亡、复发、恶性克隆性转变等并发症发生情况及治疗后第3、6、9、12个月的疗效。
本研究所得数据采用SPSS 20.0统计软件分析。采用Ssize软件,确定满足本研究统计检验的最小样本量。治疗反应率、CR率、PR率等计数资料采用率(%)表示,组间及组内比较采用χ2检验。不同年龄、中性粒细胞绝对计数、血小板计数、网织红细胞绝对值等治疗反应影响因素的单因素分析采用χ2检验。将单因素分析结果中有统计学意义,以及有临床指导意义的影响因素,纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。本研究所有统计学检验均采用双侧检验,以P<0.05表示差异有统计学意义。
本研究128例AA患儿中,可评价疗效患儿为121例,失访患儿为5例,早期死亡患儿为2例(1例为治疗前存在肺炎、中耳炎及噬血细胞综合征,治疗过程中出现脓毒症,因脓毒症、呼吸衰竭于治疗后24 d死亡;1例于治疗后56 d因腮腺脓肿,家属放弃治疗而死亡)。
121例可评价疗效的患儿中,治疗后第3、6、9、12个月及随访终点的CR率分别为5.0%(6/121)、14.9%(18/121)、16.5%(20/121)、28.9%(35/121)和51.2%(62/121);PR率分别为28.9%(35/121)、24.0%(29/121)、33.1%(40/121)、33.9%(41/121)和14.1%(17/121),治疗反应率分别为33.9%(41/121)、38.9%(47/121)、49.6%(60/121)、62.8%(76/121)和65.3%(79/121)。
NSAA组患儿治疗后第3、6个月治疗反应率分别为63.6%(14/22)和68.2%(15/22),明显高于SAA组的30.5%(18/59)和39.0%(23/59),以及VSAA组的22.5%(9/40)和22.5%(9/40),前者分别与后二者相比,差异均有统计学意义(χ2=11.416、13.297,P=0.001、<0.001; χ2=6.050、11.991,P=0.014、0.001),而3组患儿治疗后第9、12个月的治疗反应率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究128例不同临床分型AA患儿采用rATG联合环孢素治疗后1年内的治疗反应率比较,见表1。
组别 | 例数 | 可评价疗效患儿例数 | 治疗反应率 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 | ||||
NSAA组 | 22 | 22 | 14(63.6) | 15(68.2) | 15(68.2) | 16(72.7) | |
SAA组 | 63 | 59 | 18(30.5) | 23(39.0) | 29(49.2) | 35(59.3) | |
VSAA组 | 43 | 40 | 9(22.5) | 9(22.5) | 16(40.0) | 25(62.5) | |
总体比较 | |||||||
χ2值 | 15.551 | 12.117 | 9.445 | 1.238 | |||
P值 | <0.001 | <0.010 | 0.141 | 0.538 | |||
NSAA组比SAA组 | |||||||
χ2值 | 11.416 | 6.050 | 2.209 | 1.235 | |||
P值 | 0.001 | 0.014 | 0.331 | 0.266 | |||
NSAA组比VSAA组 | |||||||
χ2值 | 13.297 | 11.991 | 3.411 | 0.687 | |||
P值 | <0.001 | 0.001 | 0.182 | 0.407 | |||
SAA组比VSAA组 | |||||||
χ2值 | 0.499 | 2.339 | 8.641 | 0.077 | |||
P值 | 0.480 | 0.126 | 0.013 | 0.782 |
注:AA为再生障碍性贫血,SAA为重型再生障碍性贫血,VSAA为极重型再生障碍性贫血,rATG为兔源抗胸腺细胞球蛋白
本研究所有128例患儿中,血清病发生率为71.1%(91/128),均发生于开始使用ATG后14 d内,主要表现为发热、皮疹、关节及肌肉疼痛,予甲泼尼龙治疗后,症状均消失。患儿感染发生率为65.6%(84/128)。细菌感染发生率为63.3%(81/128),其中外周血或分泌物培养呈阳性患儿为8例(包括肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、木糖氧化物色杆菌、铜绿假单胞菌各1例和大肠埃希菌3例),其余患儿感染原因为均为呼吸道感染、肠道感染或肛周脓肿、腮腺脓肿。5例患儿诊断为真菌感染,其中2例为细菌合并真菌感染,3例为真菌感染;4例诊断级别为拟诊,经抗真菌治疗后好转,1例死于真菌合并细菌感染。
本研究可评价疗效的121例患儿中,复发患儿为6例,复发率为5.0%(6/121),复发时间分别为治疗后2.0、2.0、2.6、2.7、3.1及9.7年,其中5例患儿为常规停药后复发,1例为治疗后8个月自行停药1.3年后复发。本研究因感染而出现远期死亡患儿为7例,其中1例患儿于治疗后3.5个月出现重症肺炎合并真菌感染,因家属放弃治疗死亡,死因为多器官功能衰竭、重症肺炎、肺出血;1例患儿因阑尾炎行阑尾切除术,术后严重感染无法控制,于治疗后1.3年死亡;1例患儿因败血症、重症肺炎于治疗后1.2年死亡;另4例患儿分别于治疗后1.5、1.7、1.8、3.2年因感染于当地医院死亡。本研究仅2例患儿出现恶性克隆性转变,其中1例(0.8%,1/121)患儿于停药后2.0年被诊断为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)-M5b,-7染色体阳性;1例(0.8%,1/121)患儿于治疗1.2年后出现左腓骨尤文氏肉瘤。
单因素分析结果显示,AA患儿治疗前外周血淋巴细胞计数<1.5×109/L、血小板计数≥20×109/L、CD3+CD4+细胞比例降低者治疗反应率高于淋巴细胞计数≥1.5×109/L、血小板计数<20×109/L及CD3+CD4+细胞比例正常/升高者,并且差异均有统计学意义(χ2=6.949,P<0.01;χ2=3.965,P<0.05;χ2=5.005,P=0.025),而不同年龄、性别、临床分型等比较,差异无统计学意义(P>0.05)。将单因素分析结果中有统计学意义的治疗前淋巴细胞计数<1.5×109/L、血小板计数≥20×109/L、CD3+CD4+细胞比例降低纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析的结果显示,上述指标并非是rATG联合环孢素治疗AA疗效的独立影响因素(P>0.05)。本研究影响AA患儿接受rATG联合环孢素治疗疗效的单因素分析结果,见表2。本研究影响AA患儿接受rATG联合环孢素治疗疗效的多因素分析结果,见表3。
影响因素 | 例数 | 治疗反应率[例数(%)] | χ2值 | P值 | |
---|---|---|---|---|---|
年龄(岁) | |||||
≥10 | 25 | 16(64.0) | 0.023 | 0.879 | |
<10 | 96 | 63(65.6) | |||
性别 | |||||
男 | 60 | 40(66.7) | 0.100 | 0.752 | |
女 | 61 | 39(63.9) | |||
临床分型 | |||||
NSAA | 22 | 17(77.3) | 1.704 | 0.426 | |
SAA | 59 | 37(62.7) | |||
VSAA | 40 | 25(62.5) | |||
病程(d) | |||||
≥30 | 36 | 24(66.7) | 0.043 | 0.836 | |
<30 | 85 | 55(64.7) | |||
白细胞计数(×109/L) | |||||
≥4 | 33 | 22(66.7) | 0.077 | 0.782 | |
<4 | 86 | 55(64.0) | |||
中性粒细胞绝对计数(×109/L) | |||||
≥0.5 | 47 | 34(72.3) | 1.983 | 0.159 | |
<0.5 | 72 | 43(59.7) | |||
淋巴细胞计数(×109/L)a | |||||
≥1.5 | 87 | 50(57.5) | 6.949 | <0.010 | |
<1.5 | 31 | 26(83.9) | |||
血小板计数(×109/L)a | |||||
≥20 | 33 | 26(78.8) | 3.965 | <0.050 | |
<20 | 86 | 51(59.3) | |||
血红蛋白值(g/L)a | |||||
≥70 | 74 | 52(70.3) | 2.653 | 0.103 | |
<70 | 45 | 25(55.6) | |||
网织红细胞绝对值(×109/L)a | |||||
≥20 | 54 | 35(64.8) | 2.120 | 0.346 | |
<20 | 61 | 39(63.9) | |||
校正网织红细胞百分比(%)a | |||||
≥1 | 21 | 14(66.7) | 0.119 | 0.730 | |
<1 | 91 | 57(62.6) | |||
CD3+细胞比例(%)a | |||||
降低 | 6 | 5(83.3) | 1.248 | 0.536 | |
正常 | 67 | 45(67.2) | |||
升高 | 4 | 2(50.0) | |||
CD19+细胞比例(%)a | |||||
降低 | 2 | 1(50.0) | 0.289 | 0.865 | |
正常 | 31 | 21(67.7) | |||
升高 | 44 | 30(68.2) | |||
自然杀伤细胞比例(%)a | |||||
降低 | 62 | 40(64.5) | 1.516 | 0.469 | |
正常 | 14 | 11(78.6) | |||
升高 | 1 | 1(100.0) | |||
CD3+CD4+细胞比例(%)a | |||||
降低 | 14 | 13(92.9) | 5.005 | 0.025 | |
正常 | 58 | 35(60.3) | |||
升高 | 5 | 4(80.0) | |||
CD3+CD8+细胞比例(%)a | |||||
降低 | 1 | 1(100.0) | 0.709 | 0.702 | |
正常 | 63 | 43(68.3) | |||
升高 | 13 | 8(61.5) | |||
CD3+CD4+/ CD3+CD8+比值a | |||||
降低 | 23 | 15(65.2) | 1.329 | 0.515 | |
正常 | 39 | 25(64.1) | |||
升高 | 15 | 12(80.0) |
注:a表示部分患儿未接受该项目检测。AA为再生障碍性贫血,SAA为重型再生障碍性贫血,VSAA为极重型再生障碍性贫血,rATG为兔源抗胸腺细胞球蛋白;CD3+CD4+细胞比例降低患儿与正常/升高患儿比较,χ2=5.005,P<0.025
影响因素 | β值 | SE值 | Wald值 | OR值 | OR值95%CI | P值 |
---|---|---|---|---|---|---|
淋巴细胞计数<1.5×109/L | -0.283 | 0.292 | 0.938 | 0.753 | 0.425~1.337 | 0.333 |
血小板计数≥20×109/L | -0.241 | 0.271 | 0.789 | 0.786 | 0.462~1.337 | 0.374 |
CD3+CD4+细胞比例降低 | -0.294 | 0.368 | 0.640 | 0.745 | 0.362~1.532 | 0.424 |
注:AA为再生障碍性贫血,rATG为兔源抗胸腺细胞球蛋白
本研究所有128例患儿截至随访终点,中位随访时间为45.4个月,共114例患儿生存,OS率为89.1%(114/128)。本研究128例AA患儿接受rATG联合环孢素治疗后生存曲线,见图1。
注:AA为再生障碍性贫血,rATG为兔源抗胸腺细胞球蛋白
AA是一种免疫介导为主的骨髓衰竭性疾病[7],目前公认的治疗手段主要包括IST及HSCT,在无合适供者移植时首选IST治疗,其作用在于纠正异常免疫,在保留足够残存造血功能时,使自身造血恢复[12]。IST中主要的免疫抑制剂ATG常见来源包括马、兔、猪等,其疗效主要受3方面因素影响:是否免疫发病机制导致造血衰竭、能否有效抑制异常免疫、有无满足自身造血恢复的残存造血干细胞;并且由于其免疫抑制作用而可能产生血清病、感染等近期并发症及死亡、复发、恶性克隆性转变等远期并发症。
ATG平均开始起效时间为3~4个月[13],Xie等[14]研究rATG药代动力学发现,药物使用后90 d仍可在患者外周血检测到该药。Feng等[15]研究结果显示,与hATG相比,rATG在血浆中能更持久地保持较高的药物浓度,能激活更多CD4+T、CD3+CD4+CD8+细胞及CD19+B细胞,但由于rATG具有更强的清除淋巴细胞作用,上述细胞绝对数反而较hATG更低,尤其是CD4+T细胞。此外,rATG还能够抑制调节性T细胞数量,因此,rATG较hATG具有更强的免疫抑制作用。
本研究中,可评价疗效的121例患儿治疗后第3、6个月治疗反应率分别为33.9%及38.9%,治疗后第9、12个月反应率分别为49.6%、62.8%,疗效与既往报道基本相当[16,17]。该结果提示,虽然2009版及2016版英国AA指南均推荐使用包含hATG的IST治疗后3~6个月无效者进行HSCT[18,19],2014版中国儿童获得性AA诊疗建议亦认为IST治疗3~6个月后失败者应进行HSCT或二次IST治疗[20]。但是,本研究患儿在rATG联合环孢素治疗后6~12个月仍有23.9%(29/121)患儿获得治疗反应,其中治疗后第6个月治疗反应率为38.9%(47/121),治疗后第12个月治疗反应率为62.8%(76/121),这表明rATG较hATG拥有更持久、更强的免疫抑制作用。因此,基于hATG研究[13]得出3~6个月疗效观察时间的结论,能否适用于rATG治疗的疗效观察,仍有待进一步研究证实。
本研究结果显示,NSAA组患儿治疗后第3个月治疗反应率为63.6%,明显优于SAA组的30.5%及VSAA组的22.5%,并且差异均有统计学意义(P=0.001、<0.001);NSAA组治疗后第6个月治疗反应率(68.2%)仍高于SAA组的39.0%及VSAA组的22.5%,差异亦有统计学意义(P=0.014、0.001)。该结果表明,临床分型相对轻型、骨髓残存造血功能好的AA患儿疗效相对较好。
本研究中,IST治疗后血清病发生率为71.1%,主要表现为皮疹、发热、肌肉及关节疼痛,经甲泼尼龙及抗变态反应等治疗后均好转;感染发生率为65.6%,其中8例患儿血培养结果呈阳性,予敏感抗菌药物或经验性治疗后,仍有9例患儿治疗无效最终死亡,病死率为7.0%(9/128),死因主要包括肺炎、脓毒症、多器官功能衰竭等。Liu等[21]采用包含rATG的IST治疗32例SAA患者研究结果示,感染发生率为62.5%,感染相关病死率为15.6%(5/32);Jeong等[22]报道亚洲多个中心采用包含rATG的IST治疗的158例SAA患者中,治疗3个月内的早期病死率为2.5%(4/158),3个月后感染相关病死率为1.9%(3/158)。本研究与上述研究结果一致,均表明AA患者接受IST治疗后,感染发生率高,并且感染是导致疾病相关死亡的重要原因。
本研究结果显示,6例患儿复发,复发率为5.0%,主要发生于治疗后2~3年,其中5例为停药后复发,1例为rATG联合环孢素治疗后8个月自行停药1.3年后复发;治疗1.2年后,1例(0.8%)患儿出现左腓骨尤文氏肉瘤;AML恶性克隆性转化率为0.8%(1/121),该例患儿转变为AML时染色体核型为-7染色体阳性。以结果表明,采用rATG联合环孢素治疗AA患儿复发、恶性转化等不良预后发生率低,是无合适供者进行移植时安全有效的一线治疗选择。
多项研究结果均表明,AA的发病主要由于T细胞异常免疫所致,AA患者外周血中CD4+T细胞比例下降,CD8+T细胞比例升高,CD4+/CD8+倒置,调节性T细胞减少[23,24]。本研究单因素分析结果显示,治疗前CD3+CD4+细胞比例降低者IST治疗反应率明显高于比例正常/升高者,可能提示发病时CD4+T细胞比例下降者为免疫发病机制所致AA,采用rATG联合环孢素治疗,通过有效抑制异常免疫,获得较好的效果。
目前多项研究结果表明,一些反应造血功能的指标,如年龄、中性粒细胞绝对计数、血小板计数、网织红细胞绝对值等可能与IST疗效相关[25,26,27,28,29,30,31,32,33]。Yoshida等[25]随访106个月,回顾性分析386例采用IST治疗的日本SAA患者的研究结果显示,10年预期OS率达88%,年龄<10岁患者预后较好。Scheinberg等[26]研究认为,网织红细胞绝对值和中性粒细胞绝对计数较高者治疗反应明显优于较低者(83%比41%)。Sakagushi等[27]研究认为血小板计数<25×109/L是影响AA患者疗效的不良影响因素。多项研究结果显示,性别、白细胞计数、中性粒细胞绝对计数及淋巴细胞计数等指标与AA疗效相关[28,29,30,31]。亦有研究认为年龄小、疗程短、疾病严重程度相对轻的AA患者6个月治疗反应率较高[32]。2016版英国成年人AA指南提出[33],年龄小、疾病严重程度较轻、网织红细胞绝对值>25×109/L、淋巴细胞计数>1×109/L是AA患者预后良好因素。本研究采用IST治疗的AA患儿中,治疗前淋巴细胞计数<1.5×109/L、血小板计数≥20×109/L者较淋巴细胞计数≥1.5×109/L、血小板计数<20×109/L者治疗反应率较高,并且差异均有统计学意义(P<0.05)。上述研究中提出的淋巴细胞计数≥1×109/L者治疗反应好与本研究结论略有不同,可能由于本研究淋巴细胞计数<1.5×109/L且治疗反应好的患儿,中性粒细胞绝对计数相对较高、骨髓残存造血功能好所致。因此,淋巴细胞计数对治疗反应的影响,仍需要通过增大样本量等方式进行多中心、随机、对照临床试验进一步研究、证实。
来自欧美及亚洲的多个研究结果表明,AA患者采用IST治疗的OS率约为90%,42%~74% AA患者可获得血液学CR[22,34,35]。本研究中位随访时间为45.4个月,OS率为89.1%(114/128),与上述研究结果一致。
综上所述,rATG联合环孢素的IST治疗方案,可以作为无合适供者的AA患儿首选治疗方案,其疗效受多种因素影响,临床医师需结合患儿疾病的临床分型、免疫功能等指标,评估并发症及疗效,选择合适的个体化治疗方案。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突