蒽环类药物(ANT)是一种对多种恶性肿瘤具有高效作用的细胞毒性药物，并且被广泛应用于儿童恶性肿瘤的治疗。但是，ANT相关心脏毒性具有剂量累积性，可影响患儿的生存质量，甚至可导致心力衰竭发生。近年来，随着对ANT相关心脏毒性认识的加深，接受ANT治疗者有必要进行心脏监测，并对其进行早期干预，以预防或治疗心力衰竭。笔者拟就近年来ANT相关心脏毒性的发病机制和诊治研究进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
蒽环类药物(anthracycline，ANT)是一类具有抗肿瘤活性的芳香多聚酮类化合物，包括多柔比星、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌等，属于细胞周期非特异性的细胞毒性药物。急性白血病、淋巴瘤等儿童恶性肿瘤的标准化疗方案中均包括ANT。但是，ANT主要药物不良反应为心脏毒性，表现为剂量累积性，可导致慢性心力衰竭和扩张性心肌病的发生，对患儿生存质量及预后产生严重影响[1]。该药物不良反应的确切发生机制尚不清楚，可能与拓扑异构酶(topoisomerase，Top)，氧化应激损伤，铁离子代谢紊乱，钙超载等方面有关。同时，右丙亚胺(dexrazoxane, DRZ)是近年防治ANT相关心脏毒性的研究热点，但是该药物目前在儿童中应用的安全性，特别是与第二肿瘤发生风险的相关性仍存在争议。笔者拟就近年来ANT相关心脏毒性的发病机制和诊治研究进展综述如下。
ANT相关心脏毒性的临床类型按照发生时间，分为急性心脏毒性、慢性心脏毒性、迟发性心脏毒性。ANT相关心脏毒性的主要特征是其发生率与ANT的累积剂量具有密切联系。
急性心脏毒性通常在患者接受ANT化疗后数小时或数天内发生，临床表现为心律不齐，其中以窦性心动过速最为常见。该类患者通常出现心电图检查结果异常，包括QRS波低电压、QT间期延长、非特异性ST-T段改变、一过性心律失常、房室或束支传导阻滞等。ANT相关急性心脏毒性所致的急性左心功能衰竭、心包炎等，临床较为少见[1]。此外，其急性心脏毒性常变现为暂时性、可逆性、非药物剂量依赖性的心脏损伤，可不发生心肌细胞减少[2]。
慢性心脏毒性通常是患者接受ANT化疗结束后1年内出现的心脏损伤，发生率约为2%[2]。其主要临床表现包括充血性心力衰竭及心肌病，临床表现隐匿，并且多具有不可逆性。该类患者的超声心动图表现为左心室增大，左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降。
迟发性心脏毒性发生于患者接受ANT化疗结束后1年至数十年，发生率为5%～57%[3]。大多数情况下，该类患者可以数年不出现明显临床表现，但是随着时间推移，这种不可逆的心脏损伤最终将引起患者发生心功能衰竭、心肌梗死等严重心脏并发症。随访研究结果显示，201例接受ANT化疗的患儿，早期虽然无临床症状，但是23%(47/201)患儿心脏相关辅助检查提示，已存在心脏收缩功能异常或后负荷增加，特别对于采用ANT高累积剂量治疗的患儿，心功能异常的发生率与其生存时间呈反比[4]。
ANT相关心脏毒性的主要特征在于其发生率与ANT的累积剂量相关[5,6]。Von Hoff等[5]和Swain等[6]对多柔比星的累积剂量与患者心功能衰竭发生率关系进行统计，结果显示，多柔比星累积剂量为400、500、700 mg/m2时，患者心功能衰竭发生率分别为3%、7%、18%和5%、26%、48%。
目前，由于个体差异的存在，ANT并无绝对安全剂量，甚至低剂量ANT即可能导致心脏损伤。文献报道显示，ANT相关心脏毒性的主要高危因素包括年龄、体重、女性性别、放射治疗，以及其他疾病(唐氏综合征、遗传性扩张性心肌病、糖尿病和高血压等)[7]。根据儿童肿瘤学会(Children′s Oncology Group，COG)统计，罹患AML的唐氏综合征患儿接受ANT化疗后，伴临床症状的心血管疾病发生率为17.5%[8]。Javier等[9]研究发现，CBR3V244M基因型为GG的患儿对ANT相关心脏毒性敏感性较基因型为GA/AA者高(OR＝3.30，P＝0.006)，该类患儿无推荐使用的ANT安全剂量。
目前，ANT诱导心脏毒性的确切发病机制仍尚不清楚，但是TopⅡ在ANT诱导的心脏损伤中的作用日益受到重视，甚至一部分学者认为TopⅡ是ANT相关心脏毒性发生的关键机制。Top是一种存在于生物体细胞核内的酶，可动态调节核酸的空间结构。其中，TopⅡ可切割DNA双链，允许另一条DNA链通过，用于展开和解开超螺旋DNA，通常这些切口在DNA链通过后立即重新封闭。人类的TopⅡ分为TopⅡα和TopⅡβ亚型。其中，增殖细胞依赖TopⅡα进行染色体浓缩和分离，TopⅡβ主要有助于转录[10,11,12]。而ANT可与TopⅡ的TopⅡβ亚型相结合形成复合物，导致打开的DNA不能封闭，留下含有高度细胞毒性的断裂DNA双链(double strand break，DSB)，可以引发促凋亡的DNA损伤反应，从而引起心肌细胞死亡[13]。并且与其他组织相比，心肌细胞缺乏TopⅡα的表达但具有相对高水平的TopⅡβ，这可能是心肌更容易发生ANT毒性的原因。Lyu等[14]进行的动物实验研究结果显示，TopⅡβ敲除的小鼠胚胎成纤维细胞可免受ANT诱导的细胞毒性。Zhang等[15]研究结果显示，TopⅡβ敲除小鼠DSB水平较低，经多柔比星治疗后，小鼠LVEF较治疗前并未下降(53%比53%，P>0.05)，并且线粒体功能障碍发生率较治疗前降低。上述结果均提示，TopⅡ参与ANT相关心脏毒性的发生。
在ANT相关心脏毒性的研究中，氧化应激损伤机制被广泛认为是其中重要的发病机制之一。ANT在体内主要通过以下2种途径产生氧自由基。①非酶途径：因ANT对Fe3＋具有高度亲和力，可通过氧化还原作用和活性氧合成对心磷脂亲和力很高的蒽-铁螯合物，导致心肌细胞膜功能的损伤，从而造成心脏损害[16,17]。②酶途径：活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)主要是由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)产生。ANT可以直接结合到NOS内皮型还原酶结构域，生成半醌基结构，最后将电子转移至O2，生成超氧阴离子。ANT通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶亦可产生ROS，这种酶将NADPH的1个电子转移至ANT的醌基，形成半醌基与O2反应，最后生成超氧阴离子。以上酶途径生成的超氧阴离子对心肌细胞造成严重损伤。同时，ANT又降低心肌细胞中抗氧化物酶的含量，导致大量氧自由基及超氧化物不能被及时清除，进而导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等[18]。并且近年研究结果显示，ANT相关心脏毒性的发病过程中，线粒体是主要靶器官，其所致的线粒体DNA缺失/突变呈时间依赖性及心脏特异性累积，心脏损害甚至可能发展为慢性心肌病[19]。
但是，ROS的产生是ANT相关心脏毒性作用的产生原因，还是心脏毒性本身引起的结果，目前仍较难鉴别。线粒体功能障碍或者由错误折叠的蛋白质的积累，也可引起ROS水平升高。Rharass等[20]在对大鼠心肌细胞的体外实验结果显示，ANT诱导生成的ROS非常少，甚至低于可检测范围下限。这提示，ANT相关心脏毒性的发生中，氧化应激并非主要作用。
正常心肌细胞中的大部分铁离子与铁蛋白结合，从而以结合铁的形式储存，有活性的游离铁含量较少。但是，有研究认为，在病理条件下，当某些还原剂(H2O2)作用于铁蛋白，可释放具有活性的Fe2＋，参与催化哈伯-韦斯反应，导致大量羟自由基产生，从而造成心肌损伤[21]。ATP结合盒转运蛋白(ATP binding cassette transporter，ABC)B8是ABC蛋白家族中的一员，可以调节线粒体中游离铁的输出。Ichikawa等[22]研究发现，多柔比星抑制ABCB8的表达，从而对心肌细胞的铁代谢造成影响。在该研究中，采用多柔比星处理ABCB8表达水平下调的新生鼠心肌细胞，结果显示，线粒体中的游离铁水平增高，而ABCB8基因过表达的新生鼠心肌细胞，则能抑制多柔比星所致的铁聚集作用，使心肌细胞死亡率降低。
心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)是评估ANT所致心脏损伤的最有价值的标志物，其中cTnT及cTnI是主要监测指标。Lipshultz等[27]研究结果显示，cTnT及cTnI水平升高，可以提示心肌损伤及心肌细胞的不可逆坏死。Christenson等[28]提出，在大鼠模型实验中，随着ANT累积剂量的升高，大鼠cTnT水平亦会随之升高，并且其心脏组织学损害程度更重，cTnT水平升高的程度也越高。研究发现，在对白血病患者ANT相关心脏毒性的检测中，cTnI较cTnT具有更高的预测价值，究其原因，可能是因为cTnI具有更小的分子质量及特殊的释放动力学[29]。
当心肌受到牵拉或室壁压力增大时，B型钠尿肽前体(pro-B-type natriuretic peptide，pro-BNP)可被蛋白酶裂解为B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide, BNP)和N末端B型钠尿肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)。其中，NT-pro BNP较BNP对心肌损伤的检测灵敏度更高。有临床试验发现，NT-pro BNP水平与ANT相关心脏毒性密切相关，并且在停用ANT后，大部分患儿的NT-pro BNP水平恢复正常，若NT-pro BNP水平较基础水平持续增高，则提示存在心脏损伤及预后不良可能[26]。
目前，采用超声心动图监测LVEF的变化仍然是确定患者心脏毒性的主要方法，并且有专家共识提出化疗相关心脏毒性的定义为在重复验证的超声心动图成像中，LVEF较基线降低10%～53%[30]。目前，欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)指南建议，患者在开始使用ANT前和化疗结束后应进行LVEF监测，并且对接受多柔比星累积剂量>200 mg/m2的患者，应进行额外治疗监测[31]。此外，超声心动图还具有敏感度较高、操作简单、经济实惠、重复性好、无创伤性的优点，因此该诊断方法被广泛应用于ANT相关心脏毒性的评估。其中，常规超声心动图可以测量心房、室腔的体积及室壁厚度，并且监测射血分数(ejection fraction，EF)和心输出量(cardiac output，CO)等；M型超声及彩色多普勒超声心动图可测量心脏收缩、舒张功能。但是，上述超声心动图早期监测心脏损伤的灵敏度低，只能用于评估和监测慢性及迟发型心脏损伤。
近年来，斑点追踪超声心动图(speckle-tracking echocardiography，STE)是亚临床心肌损伤监测方法的研究热点。该技术通过自动追踪连续2帧图像中的相似图形，确定心肌任一点的二维位移，在心动周期中重复此过程，并且在多个径线方向上对心肌进行追踪分析，以此得到心室每一节段的应变，通过纵向应变(longitudinal strain，LS)，圆周应变(circumferential strain，CS)，径向应变(radial strain，RS)，总体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)等数值来评估心脏功能。一项关于GLS和EF对心脏病患者预后评估的Meta分析，共计纳入16项研究的5 721例成年患者，纳入疾病包括心力衰竭、急性心肌梗塞、心脏瓣膜病等多种心脏病，Meta分析结果证实，在预测心脏病患者总体死亡率和主要心脏事件方面，GLS比EF更有预后价值[32]。一项临床研究结果显示，对接受ANT治疗的乳腺癌患者定期进行STE评估，计算LVEF，峰值收缩期纵向、径向和周向心肌应变，结果显示，LVEF正常患者中，约1/3患者检测出应变异常，并且纵向心肌应变可预测心脏毒性的后续发展[33]。上述结果说明，STE可以早期识别ANT相关心脏毒性，该技术有望未来在临床中开展及广泛应用。
在临床评估ANT相关心脏毒性中，心电图是常用检查方式。其中，24 h动态心电图对心律失常的诊断价值高于普通心电图。在ANT相关心脏毒性的心电图改变中，ST-T改变及窦性心动过速最为常见。其中，QRS低电压、明显ST-T改变对判断ANT相关心脏毒性具有一定临床价值。而Allen等[34]认为，心脏损害的筛选指标应包括QRS波低电压及QT间期延长。另外，还有特殊的心电图检查方式，如多巴酚丁胺负荷实验，其受试者的QT间期变化可以提示ANT相关心脏毒性，并且能发现低ANT累积剂量导致的亚临床心脏毒性。
ANT相关心脏毒性的其他检测方法包括心内膜心肌活组织检查、放射性核素血管造影等。但是，上述检测方法均受限于检测操作复杂和检测设备要求高，目前临床应用较少。
目前临床常用的ANT相关心脏毒性的防治措施包括限制累积剂量、改变给药方式、使用新型ANT及心脏保护剂等。其中，对于儿童患者限制累积剂量而言，多柔比星最大累积剂量不应超过240 mg/m2，但是实际上ANT并无绝对安全剂量[35,36]。而在改变ANT给药方式方面，临床通常采用延长静脉输注药物时间，从而降低血液中的药物峰浓度，以减少ANT的心脏毒性。并且近年来，表柔比星(epirubicin，EPI)，去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA)等新型ANT均较上一代ANT的心脏毒性低，但是其抗肿瘤功效却与多柔比星无显著差别。同时，脂质体ANT可以高选择性地将药物的活性成分运送到肿瘤组织，而不与健康的心脏组织接触，亦具有减低ANT相关心脏毒性发生风险的作用。目前，心脏保护剂主要为DRZ，其他还包括β-受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)和他汀类药物等，上述药物均在临床防治ANT相关心脏毒性中发挥重要作用。
DRZ保护心脏的作用机制尚未明确。有研究者认为，右丙亚胺可作为铁离子螯合剂发挥作用[37]。由于DRZ具有易穿透细胞膜的性质，可在细胞内发生酶催化和非酶催化水解反应，水解形成3种乙二胺四乙酸类似物，其不仅可以与游离态铁离子螯合，而且可以从Fe3＋-蒽环类药螯合物中竞争性结合Fe3＋，从而减少氧自由基，进而抑制ANT的心脏毒性。但是该结论饱受争议，因为在多项关于其他各种铁螯合剂(临床获批药物及试验药物)的研究中，对ANT相关心脏毒性的动物模型进行评估时，即使所研究的铁螯合剂比DRZ更强且更具选择性，但是无一种其他铁螯合剂达到DRZ对心脏的独立保护效率。例如，去铁酮是口服有效的α-酮羟基吡啶铁螯合剂，作为一种小的亲脂性分子，去铁酮可以轻易渗透至各种组织中，并且可以从心脏中去除多余铁离子[38]，并将不稳定的游离铁和积累铁结合在线粒体和溶酶体中[39]。但是，在ANT诱导的慢性心脏毒性模型中，超声心动图和左心室导管术评估结果证实，去铁酮无法减轻ANT所致的左心室损害和充血性心力衰竭[40,41]。此外，临床获批的铁螯合剂地拉罗司(deferasirox)尽管可迅速进入离体大鼠心肌细胞并有效地从其复合物中去除铁离子，但是同样未能保护离体大鼠心肌细胞免受多柔比星诱导的心脏损伤[42]。
目前大量的体内、外试验结果显示，DRZ与TopⅡβ结合，是其发挥心脏保护作用的主要机制。Lyu等[14]研究结果显示，DRZ通过触发TopⅡβ的蛋白酶体降解预防多柔比星诱导的DNA损伤。有研究发现，DRZ与TopⅡβ-DNA二元复合物结合，并且使TopⅡβ稳定为DNA上的封闭钳，而这种钳位阻断了转录延伸复合物的运动，导致转录停滞，而该停滞现象反向触发TopⅡβ的蛋白酶体依赖性降解，因此这是一种清除TopⅡ介导的"转录途径阻断"机制，从而降低TopⅡ水平，减少ANT的心脏毒性[43,44,45]。Deng等[46]对腹腔注射DRZ后小鼠心脏中TopⅡβ的消耗进行研究，并且提出一种假说，即DRZ可耗尽心脏的TopⅡβ，从而减少多柔比星相关心脏毒性的机制。
DRZ首先被批准应用于临床治疗成年人ANT相关心脏毒性，我国《蒽环类药物心脏毒性防治指南》(2013年版)也指出，DRZ能有效预防ANT相关心脏毒性，其应用时机为首次使用ANT前[47]。但是，DRZ在儿童中的应用安全性，特别是其与第二肿瘤发生风险的相关性，目前国内、外均尚存争议。Shaikh等[48]就DRZ是否与儿童第二肿瘤发生相关进行系统评价及Meta分析，结果表明，采用DRZ治疗的患者中第二肿瘤发生率为2.7%(17/635)，而未接受该治疗者为1.1%(7/619)，DRZ的使用与第二肿瘤发生率升高有关(RR＝2.37，P＝0.06)。究其原因，可能是由于DRZ的使用干预了抗肿瘤治疗所致。但是，Barry等[49]对联合使用DRZ治疗的急性淋巴细胞白血病患者随访6.2年的研究结果显示，DRZ不会引起第二恶性肿瘤。此外，一项关于接受ANT治疗的恶性肿瘤患儿的回顾性研究发现，接受DRZ治疗的患儿(n＝15 532)继发性急性髓细胞白血病的发生率为0.21%，而未接受DRZ治疗的对照组患儿中继发性急性髓细胞白血病的发生率为0.55%；多因素分析结果显示，DRZ的暴露与继发性急性髓细胞白血病的发生无相关关系(OR＝0.38，95%CI：0.11～1.26)[50]。同时，Schwartz等[51]对采用多柔比星联合DRZ化疗的骨肉瘤患儿的研究结果显示，治疗过程中，DRZ对多柔比星的抗肿瘤作用无影响，亦未增加第二肿瘤的发生风险。更为重要的是，该研究结果提示DRZ可以支持多柔比星在诱导化疗中累积剂量的增加。
一项随机对照研究以537例接受多柔比星治疗的白血病和(或)非霍奇金淋巴瘤的儿童及青少年为研究对象，并将其随机分为使用DRZ的试验组和未使用DRZ的对照组，随访3年结果显示，对照组患儿的左室短轴缩短率(fraction shortening, FS)较试验组显著下降(P＝0.005)，对照组的左室壁厚度也明显变薄(P＝0.01)，这说明DRZ对心脏有确切保护作用；随访5年结果显示，试验组和对照组患儿的生存率(76.7%比76.0%，P＝0.9)，第二肿瘤(0.8%比0.7%，P＝0.17)，感染(63%比64%，P＝0.64)发生率比较并无统计学差异，这提示DRZ对ANT的抗肿瘤功能并无显著影响，因此使用DRZ与第二肿瘤、感染等不良事件的发生无显著关系[50]。在肯定DRZ在儿童及青少年中使用的安全性和有效性方面，最近一篇Meta分析结果显示，DRZ是儿童和青少年有效的心脏保护剂，未增加第二肿瘤发生风险，同时不会影响ANT的抗肿瘤功效[53]。
目前DRZ在不良反应方面尚缺乏确切研究证据。DRZ的不良反应主要包括发热、静脉炎、注射点局部疼痛、口腔炎、消化道症状、神经毒性等。但是上述不良反应也可能与化疗药物相关。一项对化疗联合DRZ不良反应的研究发现，除常见的轻微血液学改变外，联合DRZ与不联合DRZ在其他不良反应方面的差异，均无统计学意义(P>0.05)[54]。
β-受体阻滞剂包括卡维地洛及奈必洛尔等药物。其中，卡维地洛是一种非选择性β受体阻滞剂，其可能通过抑制氧自由基的形成和脂质过氧化达到心脏保护作用。有研究运用超声心动图左室FS参数对卡维地洛的心脏保护作用进行评估，共计纳入50例ALL儿童患者，并将其随机分为试验组(n＝25)和对照组(n＝25)，其中试验组患儿在ANT化疗开始5 d前应用卡维地洛，对照组患儿则未予卡维地洛干预。该研究结果显示，治疗后对照组患儿左室FS较治疗前下降而试验组左室FS较治疗前增加，并且2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)[53]。该结果表明，在ANT化疗中，运用卡维地洛具有一定心脏保护作用。奈必洛尔是β1-受体阻滞剂，具有NO供体的作用，能刺激血管扩张。一项对乳腺癌患者的随机试验结果显示，采用奈比洛尔预处理的试验组患者的LVEF及NT-pro BNP水平较治疗前无显著变化(P＝0.01、0.77)，而未采用奈比洛尔预处理的对照组患者的LVEF较治疗前明显降低(P＝0.01)，NT-pro BNP水平则明显升高(P＝0.01)[56]。
因ANT相关心脏毒性可引起心脏EF值下降，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致全身微血管收缩、血压升高、心脏后负荷加重。ESC指南提出，当无症状患者检测到LVEF降低达到心脏毒性标准时，应考虑进行ACEI/ARB单独或联合β-受体阻滞剂治疗[30]。一项对226例出现ANT相关心脏毒性的患者进行卡托普利或卡托普利联合β-受体阻滞剂治疗的研究结果，11%(25/226)患者的LVEF水平完全恢复正常，18%(41/226)患者未恢复，其余患者的LVEF水平在随访5年中逐渐恢复正常[57]。有研究对201例接受ANT治疗患者在6个月内联合依那普利和卡维地洛治疗，结果显示，42%(85/201)患者的LVEF恢复良好，并且均恢复至基线水平[58]。虽然上述非随机研究中缺乏对照组，但是研究结果证实，β-受体阻滞剂和ACEI/ARB对ANT相关心脏毒性具有治疗潜力。
作为抗炎和抗氧化药物，他汀类药物在临床上已成熟用于预防心血管疾病。他汀类药物可间接抑制Ras同源基因家族蛋白(Ras homolog gene family member，Rho)GTP酶，而Rho GTP酶Rac1是调节NADPH及TopⅡ水平的主要因子，上述二者都被认为在ANT诱导的慢性心脏毒性的病理生理过程中发挥重要作用。因此，他汀类药物可能通过干扰ANT诱导心肌细胞死亡的关键机制，控制ANT相关慢性心脏毒性。一项研究纳入14例在ANT化疗期间接受他汀类药物治疗患者和37例未接受他汀类药物治疗患者的研究结果显示，ANT化疗期间接受他汀类药物治疗患者治疗前、后LVEF无显著变化(P＝0.15)，而未接受他汀类药物治疗患者治疗后平均LVEF较治疗前下降7%(P＝0.000 3)[59]。上述结果表明，他汀类药物在ANT相关心脏毒性的防治中，具有积极作用。但是，他汀类药物在ANT化疗中的心脏保护作用，仍需多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究结果进一步证实。
总而言之，近年来国内外对ANT相关心脏毒性进行了多方面的研究，并且目前对于其发病机制、监测方法及预防措施等方面的认识也在不断深入。但是，对于ANT相关心脏毒性的早期发现，仍是需要进一步解决的难题，并且ANT所致迟发型心脏损伤患儿的治疗，也是目前临床治疗的难点所在，未来仍需要相关研究者不断地科研探索及临床总结。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
