输血相关性移植物抗宿主病(transfusion associated graft-versus-host disease，TA-GVHD)是一种罕见、病死率极高的输血并发症^[1]。当受血者不能识别并有效清除血液制品中供血者来源、具有免疫活性的淋巴细胞时，供血者淋巴细胞将增殖、分化，攻击受血者的细胞和组织，从而引起TA-GVHD。发热、皮疹、腹泻、肝功能损害和外周血全血细胞减少，为TA-GVHD患儿的主要临床表现，TA-GVHD患儿的病死率为80%～100%^[2,3,4]。TA-GVHD的诊断标准为典型的临床特征，以及细胞学和病理学活组织检查^[5]。

1955年，日本学者Shimoda等首次报道手术后出现红皮病的儿童病例，并且推测该病可能与围手术期输血导致的TA-GVHD有关，但是当时临床对该病的认识尚不足，未引起足够重视^[6]。20世纪60年代，免疫缺陷婴幼儿出现TA-GVHD的病例相继被报道^[7,8]。此后，TA-GVHD逐步被临床认识和重视。TA-GVHD作为极其罕见的输血并发症之一，临床表现缺乏特异性，易与患者原发疾病和其他并发症的症状混淆。该病进展迅速，目前尚无有效治疗措施，病死率极高^[5]。此外，临床各级医师对该病的认识和重视不足，易造成漏诊和误诊。鉴于国内儿童TA-GVHD的相关研究尚缺乏，笔者拟通过上海儿童医学中心收治的1例TA-GVHD患儿的发生、发展及转归情况进行分析，并且结合相关文献进行总结，旨在提高临床对TA-GVHD的认识。现将研究结果报道如下。

TA-GVHD为严重输血相关不良反应，一旦发生，病死率高达80%以上，TA-GVHD患儿多在输血后2个月内死亡^[1]。TA-GVHD的确诊条件为典型的临床表现、细胞学及病理学活组织检查^[5]。典型的临床特征多出现在输血后2 d至6周，包括发热、皮疹、胃肠道反应、肝功能异常、外周血全血细胞数量减少或骨髓增生低下^[2,5]。文献报道，患儿发生TA-GVHD时，上述6种临床特征中，平均出现4种临床特征，最常见的症状为皮疹^[5]。本研究文献检索结果显示，46例患儿均发生皮疹。患儿发生TA-GVHD后，其特征性皮疹可表现为红色斑丘疹，自躯干向肢端蔓延，严重者可出现红皮病和出血性水泡，并且皮疹发病不能用药物不良反应、感染、白血病细胞浸润等原因解释^[25]。患儿发热时，热型可不规则。胃肠道不良反应多表现为水样腹泻或者便血^[26]。肝功能异常与肝内胆汁淤积有关，表现为胆红素水平升高，可伴有转氨酶升高、肝大^[2]。皮肤、肝或者肠道病变活组织检查结果可支持TA-GVHD的诊断，由于皮肤活组织检查相对肠道、肝简单易行，因此其结果通常成为该病病理确诊的主要依据。此外，通过细胞学检查证实受血者体内存在供血者淋巴细胞植入，为确诊TA-GVHD的可靠依据^[3,5]。本例患儿的基础疾病为重症联合免疫缺陷病，有未辐照血液制品输注史，临床表现典型，具备5项该病典型临床表现，细胞学检查也提示口腔上皮组织和血液样本基因型不同，表明存在供血者细胞植入。虽然，本研究没能获得到患儿所输注血液样本的检测结果，但是结合患儿典型临床表现，已能明确诊断为TA-GVHD。由于目前TA-GVHD尚缺乏有效治疗措施，本例患儿经治疗无效死亡。TA-GVHD临床表现与造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)临床表现相似^[2]，均可有发热、皮疹、胃肠道反应或外周血全血细胞数量减少等表现。但是，TA-GVHD的发生与随机输注未经人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型，未经去除白细胞，未经辐照的血液制品有关，HLA完全不匹配的异体淋巴细胞植入导致的TA-GVHD病情相对更严重，更易累及骨髓，导致严重的骨髓增生低下，出现外周血全血细胞数量减少，增加感染和出血风险，致使病死率明显升高^[1,24]。

TA-GVHD的发生与受血者的免疫状态、供血者和受血者HLA的相合程度密切相关^[5,27]。在受血者免疫功能正常情况下，其免疫系统能识别并清除供血者来源血液制品中的淋巴细胞，抑制其增殖与分化，此时输血一般不发生TA-GVHD^[25]。但是，当受血者存在免疫缺陷、免疫功能低下时，其识别、清除输入体内具有免疫活性的异体淋巴细胞能力下降，具有免疫活性的供血者淋巴细胞在受血者体内容易植活并增殖，攻击和破坏受血者的细胞和组织而发生TA-GVHD^[26]。先天性免疫缺陷、造血干细胞移植后、接受化疗治疗的血液形同恶性疾病患儿，尤其是使用胸腺细胞免疫球蛋白和氟达拉宾等化疗治疗的患儿，为TA-GVHD高危人群，新生儿、尤其是早产儿免疫功能低下，也易发生TA-GVHD。文献报道，儿童TA-GVHD中，新生儿TA-GVHD的发生率高达71%，所以国际上新生儿，尤其是早产儿输血，均以输注辐照血液制品作为常规输血方案^[5,20]，但是我国尚未引起足够重视。本研究报道的该例患儿基础疾病为重症联合免疫缺陷病，其为导致TA-GVHD的主要原因。回顾分析发现，本例患儿血常规检测结果显示，淋巴细胞明显减少，若临床医师对先天免疫缺陷病的早期临床表现有所警觉，在颇具特征性的淋巴细胞极度减少的血常规检测结果中怀疑重症免疫缺陷病，及时进行T细胞亚群分析，给予输注辐照的血液制品，并且及时转诊至移植相关科室，有可能避免致死性TA-GVHD的发生，本例患儿诊治过程也许能够成为成功的案例。本例患儿入住重症监护病房后，虽然医师根据既往类似病例的诊治经验，在仅出现典型皮疹的第一时间怀疑并识别了TA-GVHD，并且及时给予积极的免疫抑制治疗，但是经检测供血者与患儿HLA没有位点相合，因此TA-GVHD持续进展而致死。患儿可能由于皮质激素的及时应用，稍延缓其TA-GVHD进展，在尚未出现黄疸的情况下，医师曾经试图通过造血干细胞移植挽救本例患儿生命，但是最终未能得以实施。笔者在外院会诊时，曾遇见2例疑似免疫缺陷的婴幼儿，输血后发生TA-GVHD，亦曾发现1例神经母细胞瘤患儿大剂量化疗后发生TA-GVHD，上述患儿均在确诊后2周内治疗无效死亡。笔者推测，临床对于重症感染、化疗后皮疹、腹泻、外周血全血细胞数量减少的患儿，可能仅考虑到感染而未考虑TA-GVHD，导致贻误诊断。除了免疫功能低下的高危人群，儿童TA-GVHD偶尔也可发生于免疫功能正常人群^[28]，通常这些患儿对供血者存在免疫耐受，供血者和受血者HLA单倍相合，即供血者HLA为杂合型，受血者HLA为纯合型，受血者不能识别并清除供血者来源淋巴细胞，此时容易发生TA-GVHD。文献报道，384例确诊的TA-GVHD患儿中，无免疫功能紊乱状态的患儿占62.5%^[5]。此类情况多发生于一级或二级亲属输血。日本此类病例报道较其他国家多，可能与日本种群HLA异质性低、家族互助献血比例高有关^[29]。

鉴于TA-GVHD是一种病死率极高的疾病，目前尚无有效治疗措施，预防则至关重要。因此，各国制订了相应临床输血指南。受血者输注来自于供血者的淋巴细胞数量越多、免疫活性越强，受血者发生TA-GVHD的风险越高^[4]。新鲜全血中含淋巴细胞数量最多，故特别不推荐使用新鲜全血输血^[4]。英国血液输血预警系统指出，输注去白细胞血液制品，可以显著降低TA-GVHD的发生风险。目前，国际最常用的血液制品去除白细胞方法为滤器过滤法，用于制备去白细胞红细胞和去白细胞血小板，然而仍然有输注去白细胞血液制品的患儿发生TA-GVHD的案例报道^[5]。针对TA-GVHD高危人群，输注γ射线辐照的血液制品，是标准的预防措施。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)推荐的血液制品辐照射线剂量为2 500 cGY，该辐照射线剂量能抑制血液制品中的供血者T淋巴细胞复制，同时不会损伤供血者红细胞、血小板和粒细胞的功能^[30]。既往欧美和日本等国家推荐，对免疫功能缺陷的患儿输注辐照血液制品。但是，由于免疫功能缺陷的早期诊断困难，并且正常人群亦有发生TA-GVHD的风险，因此一些国家相应调整了辐照血液制品的使用策略。日本的无关供血者HLA单倍相合率约为1/874，TA-GVHD发生风险极高，故日本最早在全国范围内实施全部血液制品辐照的策略^[29]。目前，我国文献报道的TA-GVHD病例均为成年患者，未见婴幼儿及儿童病例的详细报道，这可能与该病临床少见，临床医师相关认知缺乏，对TA-GVHD重视不足有关。笔者呼吁相关部门、相关专业医师应该对该病高度重视，对于新生儿，尤其是早产儿、造血干细胞移植后患儿、先天免疫缺陷的患儿接受输血时，必需实行全程辐照血液制品输注，以避免TA-GVHD的发生。

综上所述，TA-GVHD是一种罕见的输血并发症，目前对该病的治疗效果极差，病死率极高。对于TA-GVHD高危人群，需严格掌握输血指征，输注γ射线辐照血液制品为有效的预防手段，这有利于减少TA-GVHD的发生率和病死率。